沉默信息调节因子3在心血管疾病中的作用

心血管疾病是严重威胁人类健康的疾病，本病种类繁多，病因复杂，寻找新的有效治疗靶点一直是研究热点[1-2]。沉默信息调节因子(SIRT)蛋白家族是一类烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶，该类去乙酰化酶具有高度保守性，其主要通过促进组蛋白和非组蛋白去乙酰化参与细胞功能调节，在细胞增殖、代谢以及氧化应激等方面发挥作用[3-5]。SIRT3是SIRT蛋白家族中主要的线粒体去乙酰化酶[5-6]，包括2个主要功能域，大结构域为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合位点，小结构域包含螺旋结构和锌原子结合位点，大、小结构域之间形成的裂隙为乙酰化底物结合部位[7]。SIRT3通过去乙酰化调节线粒体中多种代谢酶的活性，调控心血管系统主要线粒体代谢过程[8]。研究表明心血管疾病患者SIRT3表达较健康老年人明显降低[9]。

1 SIRT3与心力衰竭

心脏是高耗能脏器，需持续能量供给以维持循环，几乎所有心肌细胞生理过程均需ATP供能，心肌细胞中的线粒体含量很丰富[10-11]。线粒体脂肪酸和葡萄糖氧化是心脏ATP产生的主要来源，线粒体SIRT3在维持基础ATP水平和调节能量产生中发挥重要作用[12]。心肌肥厚早期线粒体氧化供能增加，心功能失代偿时线粒体氧化磷酸化速率明显降低[13]。Chen等[14]研究显示，SIRT3基因敲除小鼠心肌明显肥厚并伴随脂质沉积，脂质沉积主要与长链乙酰辅酶A脱氢酶乙酰化水平升高相关。Koentges等[15]发现SIRT3基因敲除小鼠的心功能下降，棕榈酸和葡萄糖氧化均下降，糖酵解增加。以上结果提示SIRT3参与了心力衰竭的发生过程。

氧化应激是心力衰竭发生、发展的重要诱因，应激过程中心肌细胞产生的活性氧(ROS)可造成细胞损伤，从而导致心肌肥厚[13, 16]。Tao等[17]证明SIRT3可以通过去乙酰化直接激活锰超氧化物歧化酶(MnSOD)，从而增加ROS清除，减轻心肌细胞损伤；SIRT3通过去乙酰化激活转录因子叉头框蛋白O3a(FoxO3a)，激活的FoxO3a可与MnSOD、过氧化氢酶基因的启动子区结合上调SIRT3表达水平，从而加速线粒体ROS清除，减轻心肌细胞损伤和肥厚[13,18]。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸通过活化SIRT3促进ROS清除，可发挥抗心肌肥厚的作用[19]。以上研究结果表明，SIRT3在心肌肥厚、细胞损伤和氧化应激等与心力衰竭相关的病理过程中起着重要调节作用，促进SIRT3活化可能成为心力衰竭的治疗方法之一。

2 SIRT3与高血压

高血压的产生与血管壁上一氧化氮生物活性丧失导致内皮依赖性血管舒张功能受损有关[20-21]，SIRT3通过调节ROS生成，在血管紧张素Ⅱ诱导的内皮功能障碍中发挥保护作用[22]。研究发现，原发性高血压患者的SIRT3表达水平下降，超氧化物歧化酶2(SOD2)乙酰化水平升高，SIRT3/SOD2信号通路参与高血压的发生、发展[23]。在低剂量血管紧张素Ⅱ的作用下， SIRT3基因敲除小鼠血压明显升高，SOD2乙酰化水平升高，超氧化物自由基增加，内皮一氧化氮减少，表明SIRT3活性丧失增加线粒体氧化应激，导致内皮功能障碍，参与高血压的发生、发展[24]。

3 SIRT3与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)

冠心病与氧化应激、糖脂代谢紊乱等相关[25- 27]。SIRT3表达增加导致ROS在心肌细胞内减少，改善冠心病的发展进程。新型线粒体靶向药物七叶亭(Mito-Esc)通过增加一氧化氮生成明显抑制H2O2和血管紧张素Ⅱ诱导的人主动脉内皮细胞凋亡，其作用机制与Mito-Esc活化腺苷酸活化蛋白激酶、增加SIRT3表达从而促进线粒体功能有关；抑制SIRT3可完全逆转Mito-Esc介导的一氧化氮生成增加，促进内皮细胞凋亡。该研究还显示Mito-Esc可明显减轻血管紧张素Ⅱ诱导的载脂蛋白E(ApoE)-/-小鼠动脉粥样硬化斑块形成和巨噬细胞浸润，可能与SIRT3活化相关[28]。巨噬细胞缺乏脂肪酸结合蛋白时细胞内单不饱和脂肪酸增加并促进SIRT3蛋白表达[1]；沉默Raw246.7巨噬细胞SIRT3导致炎性细胞因子、诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2表达增加，以上因子均参与动脉粥样硬化的发生[27]。因此，SIRT3与冠心病的发生、发展密切相关。

4 SIRT3与心律失常

再灌注性心律失常是心肌缺血、心脏手术、心跳骤停等预后不良的主要原因之一[29]，其发生主要与ROS大量产生[30]、线粒体通透性转运孔(mPTP)开放造成的线粒体功能紊乱、离子通道开放失常及心肌细胞凋亡有关[31-32]。亲环蛋白D是mPTP的重要组成部分，Hafner等[32]证实，在SIRT3敲除小鼠中，亲环蛋白D第166赖氨酸位点通过去乙酰化增加mPTP的敏感性，而mPTP通过调控各类线粒体蛋白功能改善心肌缺血再灌注损伤。缺血再灌注时心肌SIRT3表达和活性明显降低，褪黑素预处理上调SIRT3表达和活性，并降低SOD2乙酰化程度，减轻氧化应激损伤，最终改善缺血再灌注后心脏收缩功能[33]。结合SIRT3在心肌细胞中的抗氧化应激作用，提示活化SIRT3可能通过促进ROS清除、抑制mPTP开放，减少再灌注心律失常的发生。

5 SIRT3与肺动脉高压

有研究证实单核苷酸多态性(SNP)rs11246020可使SIRT3 的活性下降30%，特发性肺动脉高压患者纯合子型和杂合子型SNPrs11246020 较疾病相关性肺动脉高压患者明显升高，伴随线粒体蛋白乙酰化程度升高；SIRT3基因敲除129/Sv系小鼠可出现自发性肺动脉高压，并伴随肺动脉平滑肌细胞呼吸率降低、线粒体电位升高、细胞异常增殖和凋亡受抑；野百合碱肺动脉高压大鼠肺动脉线粒体SIRT3 活性降低和表达下调，伴随线粒体蛋白乙酰化程度增高；基因治疗增加SIRT3表达，可逆转肺动脉高压[24, 34]。以上研究结果表明，SIRT3 活性下降和表达下调导致的线粒体功能抑制在肺动脉高压发中发挥重要作用。

综上所述，SIRT3通过调节蛋白去乙酰化参与多个线粒体代谢过程，其表达和功能缺陷在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、肺动脉高压等多种心血管疾病的发生、发展中起重要作用，对SIRT3功能的深入研究将有助于揭示以上疾病的发病机制，从而为临床干预提供新的理论基础和干预靶点。