ACE2与新型冠状病毒肺炎

2019年12月以来，中国武汉出现了一系列不明原因的肺炎患者，临床表现为病毒性肺炎，下呼吸道样本测序分析提示病原体是一种新型冠状病毒，2020年1月12日被WHO命名为2019-nCoV[1]。Huang等[2]观察武汉市入院的首批已被实验室确认为2019-nCoV感染的41例住院患者，他们大多为男性，约32%的患者有基础疾病，包括糖尿病和心血管疾病。确诊的41例患者的中位年龄为49岁，66%的患者有华南海鲜市场接触史，发病时常见症状有发热、咳嗽、肌痛或疲劳，较为少见的症状有咳痰、头痛、咯血和腹泻。55%的患者在发病后出现呼吸困难，平均时间为发病后8 d。63%的患者发生淋巴细胞减少。41例确诊患者均有肺炎，胸部CT表现异常，并发症包括急性呼吸窘迫综合征(29%)、病毒RNA血症(15%)、急性心脏损伤(12%)、继发感染(10%)。WHO于2月11日将2019-nCoV引发的疾病命名为2019冠状病毒病(也称新型冠状病毒肺炎，COVID-19)[3]。

当前爆发的COVID-19类似于2002年中国爆发的严重急性呼吸综合征(SARS)。这两次事件均由先前未知的冠状病毒所致，COVID-19已证实由2019-nCoV感染所致[4-5]，SARS的病原体是SARS冠状病毒 (SARS-CoV)。冠状病毒的得名来自于病毒脂质层外面由棘突蛋白(S蛋白)构成的冠状突起。冠状病毒利用S蛋白与靶细胞表面的特异性受体结合, 进而进入细胞内复制引起感染, 因此，S蛋白在冠状病毒侵染细胞的过程中非常重要[6]。

1 血管紧张素转化酶2(ACE2)与2019-nCoV

ACE2已证实为SARS-CoV S蛋白结合的关键受体[7]。Xu等[5]通过研究2019-nCoV S蛋白结构模型与人类ACE2受体的结合能力，证实ACE2为病毒受体。总体来说，2019-nCoV与SARS-CoV的S蛋白同源性较低，两种病毒S蛋白的氨基酸序列相似度只有76.47%，但两种病毒S蛋白的RBD受体结合结构域有高度同源性。尽管2019-nCoV的S蛋白与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸与SARS-CoV的S蛋白相比有4个发生了变化，但由于两种病毒S蛋白RBD结构域的三维结构几乎相同，因此在相互作用界面可保持相似的范德华力和静电性质。这说明，2019-nCoV仍是通过与SARS-CoV相同的受体和相似的机制进行病毒感染和传播，这对后续治疗工作有重要意义。

Zhou等[8]开展了病毒感染性研究，表明ACE2对2019-nCov进入HeLa细胞至关重要，2019-nCoV可感染表达ACE2的HeLa细胞，而不会感染未表达ACE2的HeLa细胞。Xu等[5]及Zhou等[8]研究表明，ACE2很可能是2019-nCov感染细胞的介导受体。基于上述研究结果，靶向ACE2或SARS-CoV的药物有望用于治疗2019-nCoV感染患者。

2 ACE2的作用机制

2.1 ACE2的发现和分布

Donoghue等[9]和Tipnis等[10]于2000年分别从心力衰竭和淋巴瘤患者的cDNA文库中鉴定出ACE2，此后开启了肾素-血管紧张素系统( RAS)新支路的研究。RAS是机体重要的体液调节系统，主要由两条轴组成，即血管紧张素转换酶(ACE)-血管紧张素(Ang)Ⅱ-血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas 轴。ACE 的效应分子AngⅡ通过结合特异性受体AT1R、AT2R调节血压和水钠平衡，其中AT1R起主导作用。此外，AngⅡ还具有促炎性反应、促增殖和收缩血管等作用。ACE2虽与 ACE 在结构上具有同源性，但是两者的生物学活性却截然不同，ACE2主要降解 AngⅡ生成Ang(1-7) 。Ang(1-7)与受体Mas结合产生与 ACE-AngⅡ-AT1轴相拮抗的作用[11]。

目前发现ACE2广泛分布于心脏、肾脏、睾丸、脂肪组织、脑组织、血管平滑肌细胞、胃肠道等[12]。Zhao等[13]利用高通量单细胞测序分析技术研究了43 134个肺脏细胞，发现ACE2在0.64%的肺脏细胞中表达，且大多数(约83%)集中表达于Ⅱ型肺泡细胞(AT2)，表达ACE2的AT2占其总量的(1.4±0.4)%，这(1.4±0.4)%的ACE2+AT2还表达30多个与病毒组装复制相关的功能基因。2019-nCov似乎已经巧妙地进化到利用这些AT2细胞群进行繁殖和传播。AT2中ACE2的大量表达可能解释感染后严重的肺泡损伤，提示COVID-19的防治可从抑制ACE2着手。此外，ACE2在其他细胞类型如Ⅰ型肺泡细胞、支气管上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞中也有表达。

2.2 ACE2及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的作用

ARDS是一种没有心力衰竭依据但以低氧血症及双肺渗出为临床表现的综合征。ARDS的危险因素包括肺炎(细菌、病毒、真菌或机会性感染)，胃内容物吸入及脓毒血症等。治疗以支持治疗为主，主要是保护性机械通气，避免液体过负荷。尽管如此，ARDS患者死亡率仍高达30%[14]。

在ARDS的发病过程中，ACE2在肺内发挥什么作用？研究显示，在脂多糖诱导的ARDS大鼠模型中，支气管肺泡灌洗液的ACE活性明显升高，ACE2活性降低，与之对应的AngⅡ表达升高，Ang(1-7) 表达降低[15]。这提示 ARDS 时，肺组织局部 RAS 稳态失衡，ACE-AngⅡ轴活性上调，而ACE2-Ang(1-7) 轴活性降低。

SARS 爆发后，许多患者短时间内出现了ARDS ，甚至因此丧生。Kuba等[16]研究发现，SARS-CoV感染的小鼠ACE2表达下调，而ACE的表达没有明显改变，AngⅡ表达明显升高，提示SARS-CoV可能是通过ACE2路径导致肺功能损伤。另有研究显示，在博来霉素诱导的ARDS小鼠模型中，ACE2基因缺失小鼠表现出比对照组更严重的症状，而应用人重组ACE2治疗后，肺损伤症状明显改善，生存率也有所提高。此外，给予ARB或同时敲除ACE基因的ACE2基因缺失小鼠，要比单纯ACE2基因缺失小鼠的ARDS症状轻。另外，ACE2基因缺失小鼠和(或) AT1R 缺失小鼠的肺部损伤较轻，AT2R缺失小鼠则相反。因此，在ARDS发病过程中，ACE、Ang Ⅱ和AT1R的高表达加重症状，而ACE2和AT2R改善症状[17]。基于ACE2在ARDS中的作用机制及SARS研究的启示，推测ACE2对于肺损伤有保护作用，而且ACE2下调与严重肺部病理损伤相关。由于2019-nCoV选择了具有肺保护作用的ACE2作为受体，让针对ACE2的靶向治疗进退两难。确有相关研究已证实ACEI或ARB对于肺损伤的保护作用。刘和亮等[18]通过在油酸致ARDS大鼠模型中应用卡托普利发现其能降低肺动脉高压，抑制ARDS 的病情进展并对肺血管内皮细胞有一定保护作用。Neyrinck等[19]的研究也证实了ACEI对于内毒素所致大鼠肺损伤的治疗作用。Wösten 等[15]研究表明，ARB对 ARDS也有治疗作用。在无特异性药物治疗COVID-19的当下，应用ACEI或ARB能否减轻2019-nCoV作用于宿主细胞ACE2受体所导致的肺损伤尚不明确。

2019-nCov感染患者发病后的时间线为：从症状出现开始，至住院的中位时间为7 d(4～8 d)，至出现呼吸困难的中位时间为8 d(5～13 d)，至出现ARDS的中位时间为9 d(8～14 d)，至开始机械通气的中位时间为10.5 d(7～14 d)，至入住ICU的中位时间为10.5 d(8～17 d)。武汉市首批确诊的41例患者均有肺炎，严重者可进展至ARDS[2]。由SARS-CoV感染使SARS-CoV S蛋白受体ACE2表达下调促进ACE-AngⅡ轴上调而导致ARDS的发病机理，推测COVID-19患者肺损伤与2019-nCov S蛋白作用于受体ACE2导致其下调有关，但目前尚未有研究确切证明2019-nCov感染宿主细胞后会导致ACE2表达下调。因此，2019-nCov-ACE2-ARDS之间的具体作用机制仍需进一步研究。目前抗感染治疗可考虑从ACE2蛋白抑制剂或对表达ACE2的细胞进行消融入手，但抑制ACE2也可能使肺损害更严重。ACEI或ARB在既往研究中对于肺损伤有治疗作用，但其是否能缓解COVID-19所致的肺部病理损伤尚无足够证据。