患者报告结局在慢性阻塞性肺疾病急性加重的识别和评估中的应用

王琨 张鑫 高炜 吴晓东 李强

1上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科201620;2海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科,上海200003;3同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科,上海200092

根据2017 年更新的 《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识》,慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指患者呼吸系统症状急性加重,超出日常变异范围,导致需要额外的治疗,临床上常表现为患者呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多或黄脓痰等症状。急性加重的严重程度评估通常是根据所采取的治疗方案和治疗场所：(1)轻度仅需单独使用短效支气管扩张剂;(2)中度需同时使用短效支气管扩张剂和抗生素,加用或不加用口服糖皮质激素; (3)重度患者需要住院或急诊、ICU治疗[1]。目前大多数大规模急性加重相关的临床研究均采用这种方法。但这种方式存在一定的局限性。近年来患者症状的自我评估在疾病诊断评估中的应用得到研究者的重视,物联网医学技术的发展使得患者症状数据的实时传输和反馈更加高效准确,依托物联网医学技术的患者报告结局 (patient-reported outcomes,PRO)成为AECOPD 的识别评估的有力工具。

1 目前AECOPD识别评估方式的局限性

我们认为目前广泛使用的急性加重识别和评估方式存在一定的局限性。首先,我国地域面积广大,地区之间经济社会发展相对不均衡,医疗资源配置差异较大,这造成不同地区之间医师诊疗处置方式和患者就医习惯明显不同。即使在同一个地区的同一医疗系统中,临床医师由于认知水平和习惯不同对于急性加重的处理方式也有一些不同[2-3]。其次,对于部分患者来说,识别急性加重发作并判断是否前往医疗机构接受治疗是有难度的[4]。有研究报道,频繁急性加重发作的患者对于缺氧等症状的认识更加准确,相比之下急性加重发作频率较低患者对于急性加重引起的症状变化认识则相对不足[5]。焦虑抑郁是COPD 患者常见的精神症状,这会对患者自我管理能力造成影响[4]。有研究证实,患者焦虑抑郁状况越严重,急性加重频率和住院率越高[6-8]。COPD 的一些常见共患疾病对于急性加重治疗决策也有很大影响[9]。当患者患有糖尿病等基础疾病或正在使用华法林等药物进行治疗时,医师在抗生素和糖皮质激素的使用上会格外谨慎[9-10]。患者的家庭社会关系也是影响患者急性加重治疗场所的重要因素[9]。人口老龄化现象在当今越发严重,独居老人成为不可忽视的社会群体。患者的自理能力随着年龄逐渐退化同时缺乏相应的家庭社会支持,当此类患者出现AECOPD 时,门诊院外治疗难以满足其治疗需求,尽管症状可能相对较轻,医师在许多时候仍会选择收治入院直至病情稳定。

综上所述,医疗资源的配置、患者自我管理水平以及精神状况、基础共患疾病和家庭社会关系都会对急性加重的治疗方案和场所产生影响。因此我们认为目前急性加重的识别评估方式具有明显的局限性。

2 PRO 在AECOPD识别评估中的应用

根据美国食品药品监督管理局 (Food and Drug Administration,FDA)指南,PRO 是指 “直接来自于患者自身,不经临床医师或其他人干涉的患者健康状况报告[11]”。PRO 能够相对标准化的记录一些临床医师难以发现,只有患者自身能够感知的症状、感受和行为,将PRO应用于COPD 的随访和管理中可以获得更加全面、及时、可靠的患者资料[12]。欧洲药品管理局 (European Medicines Agency,EMA)提出应进一步规范急性加重的识别评估方式以适应在不同的医疗体系之间进行比较,特别推荐应用症状日记或随访问卷等PRO,同时掌握就诊和未就诊的急性加重事件,从而更有效的评估患者的预后[13]。下面我们将介绍一些常用的PRO 在急性加重识别评估中的应用。

3 症状日记卡片

症状日记卡片是最早的一类PRO,能够敏感地识别患者每日症状变化[14],精确地记录急性加重的发作和好转,获得急性加重事件的准确持续时间[15]。另外,症状日记卡片还可以识别研究过程中未报告至临床医师的急性加重事件从而能够得到更加准确的急性加重发生频率[16]。传统的症状日记卡片存在一些明显缺陷,比如采用二分类变量记录患者是否存在相对于其基线水平的症状恶化,导致无法精确评估急性加重的严重程度;过度关注患者主要症状(呼吸困难、咳嗽、咳黄脓痰等)会造成评估不够全面[17];相较于后来出现的电子症状日记无法提供记录提醒和实时质控及反馈,容易因为患者个人因素造成症状录入延迟和数据失真[18]等。因此传统的症状日记卡片逐渐被经过改良的电子化的症状日记所取代。

4 健康相关生活质量测评

4.1COPD 评估测试 (COPD assessment test,CAT) CAT 是由8项条目组成的患者健康相关生活质量测评,主要是通过定期采集患者过去一段时间的主观感受来获得评估数据,得分范围从0～40分,得分越高症状越重[19]。问卷简洁清晰,易于理解,同时具有很好的评估效能,符合FDA 对标准化PRO 量表的要求。稳定期患者CAT 评分与圣乔治呼吸调查问卷 (St.George's respiratory questionnaire,SGRQ)有很好的一致性,可以用于评估未来急性加重风险。研究发现,频繁急性加重患者的稳定期CAT 评分明显较高,CAT 评分基线数据较高的稳定期患者出现第一次急性加重的时间较短,未来急性加重风险也较高[20]。CAT 评分指导急性加重治疗和评估康复状况方面也有一定价值。住院患者急性加重发生时CAT 评分较基线数据显著升高,收住入院患者的CAT 评分明显高于门诊治疗患者[21],在住院康复过程中,其CAT 评分呈现明显好转[22]。综上所述,CAT 评分可以用于辅助制订诊疗方案和判断急性加重患者预后。

4.2慢性呼吸系统疾病问卷 (chronic respiratory disease questionnaire,CRQ) CRQ 评分是由20个条目组成的健康相关生活质量测评,主要关注了4个方面的内容：患者在进行CRQ 评分前2周的自理能力、疲劳状况、情感功能和特定活动后的缺氧状况[23]。CRQ 评分在评估急性加重的严重程度和治疗效果方面有一定价值。一项针对急诊就诊AECOPD 患者的小型观察性研究发现,CRQ 评分在与患者呼吸困难状况以及第1 秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,FEV1)降低程度。观察期间没有再次出现急性加重的患者经过治疗后CRQ 评分明显改善,再次出现急性加重的患者则没有明显变化[24]。研究者因此认为CRQ 评分可以用于评估急性加重发作期间患者生活质量。

目前CRQ 评分在急性加重评估中的应用相对较少,一方面由于标准化的CRQ 评分需要回顾评分之前2 周的状态,难以反映短期内症状变化状况,另一方面评分周期较长,患者状态可能存在明显变化,比如出现急性加重发作或经康复治疗好转等,造成评分误差较大。

4.3电子症状日记 症状日记卡片目前已经从传统的纸质记录方式转变为电子化模式。电子症状日记的主要优势在于一方面实现患者数据的实时传输,通过设置提醒功能实现保证患者及时完成登记,另一方面医师可以根据患者的症状评分提供诊疗建议等反馈[25-26]。目前常用的电子症状日记有COPD 症状和急性加重日记 (the exacerbations and symptoms in COPD,ESCO)和COPD 急性加重评估工具(exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease tool,EXACT)等。

4.3.1ESCO ESCO 是在症状日记卡片和健康相关生活质量测评的基础上,专门针对急性加重症状监测开发的电子症状日记,在等一系列大规模临床试验中得到了很好的应用[27-28]。在ESCO 量表中,急性加重发作被定义为：与研究周期内基线状态相比,两项或更多的主要症状加重(缺氧、痰量增多、黄脓痰)或任一种主要症状恶化伴有持续连续2 d以上一种轻微症状加重 (咽痛、畏寒、不明原因发热、咳嗽、喘息等)。急性加重的严重程度则沿用基于治疗方式和场所的传统评估方法。当患者感觉症状加重满足急性加重的条件时,电子日记会触发报警,提示患者及时就诊[27-28]。这一设计也带来一些争议,因为设置报警提示可能会对患者的记录行为产生干扰[29]。

4.3.2EXACT EXACT 可以准确记录急性加重发作频率、严重程度和持续时间,已经通过了FDA 和EMA 的认证[11,13],是目前最被广泛认可与使用的PRO 量表。在EXACT 开发阶段,研究者要求COPD 患者描述他们急性发作时的主要症状,提示病情进展或好转的主要征兆,患者自我诊断时的主要关注点,以及促使他们就医的主要因素,研究者通过分析这些信息设计了最初23 项条目的问卷[30],并通过进一步的临床研究最终将问卷条目缩减到14项,着重关注了8个方面的症状变化：咳嗽、咳痰、胸部紧缩感、呼吸困难、活动后呼吸困难、疲乏、睡眠状况和焦虑抑郁状况。EXACT 评分范围是0～100,得分越高症状越严重,急性加重定义为相较于基线数据连续3 d增加超过9 分或连续2 d 增加超过12 分[31]。有研究发现EXACT 得分在急性加重期显著高于稳定期[32],且增高的程度与患者的治疗反应、全身炎症程度、气流受限程度和恢复时间均存在相关性[33]。EXACT 量表可以将满足急性加重评分但未前往医疗机构就诊的急性加重事件识别出来,并进行针对性的研究。在一项应用阿地溴铵治疗COPD 的研究 (aclidinium to treat airway obstruction in COPD patient,ATTAIN)中,研究者发现满足EXACT 标准但未就诊的急性加重事件与医疗机构就诊治疗的急性加重对患者预后具有相似的影响[34]。这提示我们EXACT 标准下的急性加重事件具有重要的临床意义,EXACT 量表在急性加重的识别和评估中具有广阔的应用前景。

5 依托物联网医学技术的PRO 是识别评估急性加重的有力工具

目前广泛采用的急性加重识别评估方式是医师根据患者症状以及辅助检查作出的判断,PRO 则是直接由患者根据主观症状作出的客观评估,两种方式均有其优势和缺陷。研究证实超过2/3的急性加重患者没有前往医疗机构就诊,这部分患者即不能通过传统的评估方式识别出来[34]。ATTAIN 研究的数据显示这部分未被识别出来的急性加重患者与医疗机构就诊患者相比康复更加缓慢,FEV1和SGRQ 更低,预后更差[34]。同时另有研究发现在医师给予治疗方案的急性加重事件中有23%没有达到EXACT 定义的急性加重标准[35]。在其他一些临床研究中也出现了类似情况。在ATTAIN 研究中,只有34.8%医疗机构就诊的急性加重事件满足了EXACT 的急性加重标准[34]。因此我们认为在将来的临床研究中应联合应用这两种方式来最大化的提高急性加重的识别评估效能。

物联网医疗是近年来发展起来的一种新型医疗模式,其优势是通过各种人工智能终端及专家辅助诊疗决策系统的应用,以取代原先需要大量人力方能完成的工作,使对疾病病情的监测和干预变得更加及时、准确和高效。尤其适合包括COPD 在内的各种慢病的全程管理[36-37]。随着物联网医学技术的发展,PRO 数据的实时传输和反馈将变得更加便捷和高效,这些都将有助于临床研究者发现新的临床亚型,提高治疗的靶向性。

6 结论

目前的急性加重识别评估方式具有一些局限性,医疗资源的配置、患者对于疾病的认知和自我管理水平以及精神状况、基础共患疾病和家庭社会关系都会对急性加重的就诊倾向和治疗场所产生影响。在将来的临床研究中应联合应用传统的急性加重识别评估方式和PRO 来提高效能。目前在急性加重的研究中最被广泛认可的PRO 是EXACT,它在评估急性加重的频率、持续时间和严重程度方面的价值已经经过多个临床试验验证,并通过FDA 和EMA 认可作为临床研究终点。物联网医学技术的发展为PRO 的应用提供了条件,有助于发现新的临床亚型,提高急性加重治疗的靶向性,实现精准医疗的目标。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突