斑块侵蚀与急性冠脉综合征

段宗刚 李伟

急性冠状动脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。临床上将UA和NSTEMI统称为非ST段抬高型急性型冠脉综合征(NSTE-ACS)。近年的流行病学研究显示，ACS风险谱呈现时间依赖性转移的特点，STEMI呈减少趋势，而NSTEMI则有增加[1]。

传统观念认为，ACS的发病基础为冠状动脉(冠脉)粥样硬化形成的易损斑块破裂，导致血管内皮下胶原组织暴露，随之发生血小板聚集和血栓形成，最终导致病变血管不同程度的狭窄，从而引发心肌细胞氧耗和氧供之间平衡失调。早期研究发现易损斑块的特点为纤维帽薄、脂质核心大(通常约占斑块总面积的35%)，并含有大量巨噬细胞等炎性细胞及少量的平滑肌细胞。2003年，国外研究发现血栓可在斑块纤维帽不破裂的情况下形成，并称这类病变为斑块侵蚀[2-3]。Stone等[4]对经血管内超声(IVUS)证实为不稳定斑块的患者进行了3年的随访，仅有不足5%的患者发生了与之相关的临床事件，易损斑块破裂并不能解释全部的冠脉事件。近来的研究显示，斑块侵蚀亦可引发心室颤动(室颤)、心源性猝死[5-6]，斑块侵蚀逐渐受到临床重视。

1 斑块侵蚀ACS患者的临床特点

冠脉造影(CAG)虽然是评价冠脉病变的影像学“金标准”，但是冠脉造影对斑块类型的诊断能力不够理想，识别罪犯血管斑块类型的总符合率仅为63.2%[7]。随着腔内影像学的发展，IVUS和光学相干断层扫描技术(OCT)在临床的广泛应用，我们对ACS病变血管处斑块类型的认识逐渐加深。

国外一项基于OCT对斑块特点进行分析的研究显示，约30%的ACS患者病变血管为斑块侵蚀，在NSTE-ACS患者及年轻患者中斑块侵蚀更为多见。该研究根据OCT观察病变处的特征，将ACS罪犯病变分为斑块破裂、斑块侵蚀和钙化灶。与斑块破裂患者相比，斑块侵蚀的ACS患者具有以下特点：(1)年龄偏小；(2)冠脉病变处形成的白色血栓多、红色血栓少；(3)破裂斑块均为脂质斑块，而斑块侵蚀有脂质斑块，也有纤维斑块，即使同为脂质斑块，斑块侵蚀的纤维帽更厚，脂质核心更小，斑块更稳定；(4)斑块侵蚀所致的管腔狭窄程度轻，最小管腔直径比斑块破裂者大；(5)由斑块侵蚀而引发的NSTEMI较多[8]。研究发现在ACS患者中，年龄<50岁的男性和年龄<70岁的女性为发生斑块侵蚀的高风险人群[9]。针对NSTE-ACS患者斑块类型及冠脉病变特点的研究显示，与非斑块侵蚀的NSTE-ACS患者相比，斑块侵蚀引发的NSTE-ACS患者的冠脉复杂病变较少，且病变多位于前降支中段[10]。一项多中心回顾性研究显示，斑块侵蚀的患者常具有年龄<68岁、既往心绞痛史、无糖尿病史、血红蛋白>150 g/L、肾功能正常的特点，同时具备上述5项临床特点的NSTE-ACS患者，病变为斑块侵蚀的可能性高达73.1%[11]。此结论是否符合我国的实际情况，有待进一步研究证实。国内对斑块侵蚀引发的STEMI患者临床特点进行的研究显示，斑块侵蚀多见于年龄<50岁患者，尤其是绝经前女性；吸烟者发生斑块侵蚀的比例高，但斑块侵蚀患者的其他心血管疾病危险因素较少见，如血脂异常、高血压、糖尿病、慢性肾脏病；斑块侵蚀与斑块破裂患者的血清超敏C-反应蛋白水平无明显差异；斑块侵蚀在前降支的发生率为右冠脉的2倍，且病变多分布于血管分支5 mm以内的区域，尤其是在前降支；与斑块破裂引发的STEMI相比，斑块侵蚀患者合并多支血管病变的情况更少[12]。

由斑块侵蚀与斑块破裂导致的ACS的临床特点存在明显差异，因此，相同的介入治疗策略可能导致不同的结果。尽管有研究显示，对斑块侵蚀引发的ACS患者采取与斑块破裂者统一标准的介入治疗可能有害[13]，但是目前对于ACS患者的处理仍然是以植入支架治疗为主，并没有基于病变血管的病理机制而采取不同的处理措施[14-15]。单纯关注斑块破裂简化了ACS的发病机制，对后期临床管理的策略选择有不良影响[16]。

对ACS患者应依据危险分层采取不同的临床管理策略[17]。有研究显示，他汀类调脂药物在动脉粥样硬化的治疗中应用相当普遍，但仍有部分患者血栓形成风险很高，此类患者以侵蚀斑块病变为主[1,18]。与实施介入治疗相比，该类患者采用阿司匹林联合替格瑞洛的药物治疗，在降低1年内主要心血管不良事件(MACE)方面可明显获益[19]，同时避免了支架相关的远期并发症[13]。与介入治疗相比，对由于斑块侵蚀导致的ACS患者，传统的抗栓治疗可能具有一定优势[20-21]。对于ACS患者，不仅依据静态心电图的分型，而且基于斑块的病理类型采取不同的治疗策略，可能成为新的发展方向[22-23]。

2 斑块侵蚀的机制

斑块侵蚀的病理学特征与斑块破裂不同。破裂斑块的纤维帽厚度<65 μm，平滑肌细胞和基质成分很少，伴有大量巨噬细胞浸润，近斑块表面有较大的脂质核心；而斑块侵蚀的纤维帽厚且完整，富含平滑肌细胞和基质，脂质核心较小且存在于斑块深部，很少有巨噬细胞浸润，但其表面的内皮细胞可发生损伤或缺失[24]，且有血栓与斑块附着。基于病理形态和机制的不同，斑块侵蚀导致ACS的过程与斑块破裂亦存在显著差异。

由斑块侵蚀引发的冠脉事件的主要病理机制包括血管基质成分改变和血管内皮损伤。血管细胞外基质(ECM)是由胶原蛋白、弹性纤维、蛋白聚糖(PGs)、透明质酸等交联聚合而形成的高聚合物，可在一定程度上调节血管的生物力学特性，并影响细胞表型。正常血管组织细胞外基质中PGs含量低，少量的PGs有助于稳定血管结构，但在动脉硬化的各个阶段PGs的含量均显著增加。内膜增生是由细胞数目的增加和富含PGs的细胞外基质积累而引起的[25]。一项关于斑块侵蚀的小鼠动物模型实验显示，透明质酸是侵蚀性斑块的重要组成部分。斑块侵蚀的形成条件是增生性内膜中透明质酸的积累和中性粒细胞的聚集，以Toll样受体2(TLR2)依赖的方式影响内皮细胞的丢失和血栓形成[26]。透明质酸是一种细胞外基质中多能聚糖，由白细胞、血小板等多种血管壁细胞合成，其生物学效应复杂且具有特异性。

动脉粥样硬化本质上是一种由免疫细胞介导的炎症性疾病[27]，在此过程中T细胞激活起重要作用[28]。在炎性反应时透明质酸的合成和分解发生变化，产生大量低分子量透明质酸相关代谢产物，通过Toll样受体和细胞表面黏附分子44(CD44)作用于心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞，进一步促进炎性反应[29]。斑块侵蚀患者的透明质酸酶Ⅱ亚型(HYAL2，可降解高分子量透明质酸，具有促炎作用)和CD44水平均升高，此变化在吸烟者中更加明显。HYAL2和CD44高表达在ACS中起着重要作用，尤其是在由斑块侵蚀的病变中。HYAL2可能成为评估冠状动脉稳定性的非侵入性生物标志物[30]。

内皮细胞损伤在斑块侵蚀引发的冠脉事件中也起了重要作用[31]。典型的斑块侵蚀部位内皮细胞缺失、内膜增厚纤维化，暴露的内膜主要由血管平滑肌细胞和蛋白聚糖组成[32]。斑块侵蚀富含的透明质酸和蛋白聚糖激活TLR2后，募集大量中性粒细胞，形成中性粒细胞胞外诱捕网，最终对内皮细胞造成损伤，而损伤的内皮可激活血小板和凝血系统。另外，中性粒细胞胞外诱捕网也可直接与凝血酶、血小板相互作用，从而形成血栓而引发ACS。

综上所述，斑块侵蚀是导致ACS的重要机制之一，临床特点不同于斑块破裂导致的ACS。加深对斑块侵蚀的病理机制的认识，对指导临床实施个体化精准治疗有重要意义。