早发性卵巢功能不全的治疗进展

严桂香，卢 苏

（南京中医药大学附属医院江苏省中医院，江苏 南京 210026）

早发性卵巢功能不全是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退的临床综合征，主要表现为停经或月经稀发至少4个月，间隔＞4周至少2次FSH＞25U/L、雌激素水平波动性下降[1]。早发性卵巢功能不全是近几年新提出的名词，以往国内外将妇女40岁之前卵巢功能明显衰退或丧失的疾病状态统称之为卵巢早衰，但随着临床研究的不断发展，发现卵巢功能的减退是一个过程，轻易诊断卵巢早衰容易错失患者的最佳治疗时机，因此出现了早发性卵巢功能不全、卵巢低反应性等各种新名词，并且根据疾病进展分为隐匿性阶段、生化异常阶段、临床异常阶段[2]，从疾病进展来看，卵巢早衰更倾向于将看作是早发性卵巢功能不全的终末期。目前POI的病因尚未明确，治疗可从中医和西医方面来考虑。

1 西医治疗

西医上认为POI主要是由遗传性、医源性、免疫性、环境等各种因素作用于女性，导致女性卵巢功能下降，相关激素也随之发生波动，治疗方法主要以激素补充为主。

1.1 雌孕激素补充治疗

雌孕激素补充是西医治疗POI最常见的方法。POI患者由于雌激素的降低，会引起月经紊乱如月经周期紊乱、月经经期延长等，血管舒缩症状如潮热出汗等，自主神经症状如心悸、眩晕等，精神神经症状如焦虑、抑郁等，甚至出现骨质疏松、心血管病变等，严重影响了患者的生活质量，雌孕激素补充治疗不仅能缓解患者的临床症状，而且能对心血管疾病和骨质疏松症起到一级预防的作用[3]，临床在使用需要注意排除相关禁忌症。临床研究证明POI女性激素治疗获益更多，风险更小，只要POI患者无禁忌证,应给予性激素补充治疗至普通女性自然绝经的平均年龄之后按照绝经激素治疗原则进行[4]。临床上常用的方案有单纯雌激素补充和雌孕激素联合补充，单纯雌激素补充主要适用于子宫切除的POI患者；雌孕激素联合有雌孕激素续贯疗法和雌孕激素连续疗法，该方法适用于有子宫并排除相关紧禁忌症患者。雌孕激素的补充方案需要根据不同患者的实际情况选择，需要注意的是一旦患者决定进行雌孕激素补充治疗，就需要严格遵从医嘱服药，定期监测。

1.2 雄激素补充治疗

在普林斯顿共识中，把性欲的降低、幸福感减少或情绪变化、持续性疲劳和不能解释的骨质流失、肌肉强度降低、头发稀疏及认知能力的改变等系列症状定义为雄激素缺乏综合征。临床发现POI患者易出现性欲减退，雄激素补充治疗成为POI患者可选择的另一种治疗方法。但目前临床上对于雄激素补充治疗尚未有较为规范的使用指南，不够成熟，临床上使用较少。

1.3 脱氢表雄酮补充治疗

两细胞-两促性腺激素学说中提到脱氢表雄酮在人体内的代谢产物主要有雌激素、孕激素、雄激素类，POI患者缺乏这些产物，因此补充雌孕激素生成过程的中间产物是否可以达到补充雌孕激素的效果成为新的研究对象。周英俏[5]等以原代大鼠卵巢颗粒细胞为研究对象，证明外源脱氢表雄酮可直接作用于大鼠原代卵巢颗粒细胞, 促进其向睾酮、雌二醇和孕酮的转化。但是目前关于脱氢表雄酮的临床有效性及远期安全性尚未有足够的证据，其合理应用方法还不够清晰，临床上使用较少。

1.4 免疫抑制剂及干细胞疗法

免疫抑制剂及干细胞疗法适用于自身免疫异常导致的POI,该类患者主要表现为存在抗卵巢自身抗体和免疫细胞介导的免疫性卵巢炎、伴发自身免疫性相关疾病。干细胞疗法是近年来的热门研究，Badawy AM[6]等通过对10只小鼠注射BMMSCs，证明用BMMSCs在体内治疗小鼠化疗后卵巢损伤是可能的。但目前以上两种方法还处在动物实验的阶段，且自身免疫失调诱导卵泡耗竭的具体机制仍不明确，临床不建议使用。

1.5 辅助生殖技术

该方法主要使用于有生育要求的POI患者，临床在操作时常和激素补充治疗同时进行。POI患者由于其卵巢功能具有波动性,应积极个性化地应用辅助生殖技术帮助妊娠,借助辅助技术的同时也要在心理层面上给予疏导以帮助患者树立信心, 争取在患者卵巢功能尚未完全衰竭前助其怀孕。国内主要采用的辅助生殖技术以体外受精为主，国外提出了更多的手段，Chae-Kim在POI的生育管理与预防策略中提出：体外受精和胚胎或卵母细胞冷冻保存、卵巢组织冷冻保存、卵巢固定术等技术均可辅助POI患者成功妊娠。

2 中医治疗

中医学中无POI这一病名，临床上将该病归于“月经后期”、“闭经”、“不孕”、“妇人脏躁”等之范畴。中医认为该病病机的根本在于肾。《妇人大全良方》曰：“经水出诸于肾”；《素问·上古天真论》亦云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长，二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”；《医学正传》：“经水全赖肾水施化，肾水即乏则经水日以干涸”，肾气的盛衰主宰着女子的生长、发育、生殖与衰老的过程,肾中精气的盛衰直接关系到“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴的功能状态，肾气的充盛促使天癸成熟泌至，从而使任脉通畅，冲脉旺盛，血海满盈，溢于胞宫，胞宫定期而泄，月经来潮，月经周期性来潮代表女子具备了生育能力，因此肾中精气亏虚是早发性卵巢功能不全的根本，而肝之疏泄、脾之运化与之也有密切关系，治疗时多从肾肝脾论治。

2.1 中药治疗

肾为先天之本，肾中天癸至，冲任二脉汇聚脏腑之血溢入胞宫以备种子育胎，既孕则营养胎元，未孕则化为月经依时而下。卵巢功能的正常有赖于肾中精气的滋养，POI的病机以肾虚为主，补肾为主要治则。尚玉洁等通过计算机检索相关数据库,收集补肾活血中药治疗POI的随机对照临床研究文献,对临床总有效率、症状积分、月经恢复率、血清促卵泡生成激素、黄体生成素、雌二醇的改善及不良反应进行Meta分析，证明补肾活血中药治疗POI安全有效。可见临床上POI的治疗以补肾为本目前有一定的数据支持。

脾为后天之本，气血生化之源，脾虚化源不足，脾虚血少，血海不能按时满盈，可出现月经后期，甚至闭经等一系列POI症状，因此除补肾外，健脾运脾也为一大重点。脾气健运，气血生化充足，胞宫得以滋养，月经得以定期而下，应时而止。

肝为君主之官，肝藏血，主疏泄，肝体阴而用阳，妇女以血为本，肝气失于疏泄，冲任气血不畅，即可引起闭经、不孕等，若肝气横逆犯脾，易致肝郁脾虚，肝血耗竭、肝阴不足均可导致冲任失养，月经随之出现后期，甚至闭经。同时，肝与肾可谓是乙癸同源，临床上经常肝肾同治。

国医大师夏桂成教授通过自己多年临床经验提出了“心-肾-子宫轴”的概念，夏老认为POI是由于心-肾-子宫轴紊乱不能正常工作引起的，肾阴亏虚，不能潜降心火，心火上炎，阴血耗竭，月经不能按时来潮，治疗宜滋肾阴，降心火，心肾相交，则水火既济。清心滋肾汤、养阴清心汤是夏老根据黄连阿胶鸡子黄汤和坎离既济丹加减变化而来，旨在心肾同治，清滋同用。现代研究也不断证明了其科学性。杨亚茹以自然衰老的绝经期大鼠为研究对象,观察绝经期大鼠卵巢凋亡因子bcl-2及Caspase-3的变化，结果显示清心滋肾汤既能作用于卵巢细胞线粒体凋亡途径中的上游调控因子bcl-2,从源头上避免凋亡的产生,同时又能作用于下游的执行因子Caspase-3,阻止细胞发生不可逆的损伤。从心论治现为中医治疗POI的新思路。

2.2 针灸治疗

针灸是中医一大特色，其以中医理论为指导，作用于人体经络腧穴，从而达到治疗目的，研究认为针刺可以影响下丘脑及卵巢，对卵巢发挥良性调节作用。王伟明等通过电针干预“中髎”“天枢”穴，发现其对POI大鼠的卵巢功能有一定的改善作用。目前针灸治疗POI的有效性在不断被验证。

3 结 语

POI是一个逐渐进展的疾病，临床上需要尽早治疗，若不加以重视，任其发展，不仅会产生各种血管舒缩及精神神经症状等，还会增加心血管疾病、骨质流失的风险。西医的激素补充治疗较为成熟，但其有一定的禁忌症和副作用，且需要长期服用，定期监测。随着现代医学的发展，中医治疗POI的效果逐渐被认可，尤其夏老独创的清心滋肾方不断被证明其科学性及有效性，是目前治疗POI的一大热点。