结缔组织病相关性间质性肺病的特征及治疗

李爽 陈宏

结缔组织病(CTD)是临床常见的涉及多脏器、多系统的自身免疫性疾病，病变常累及呼吸系统，结缔组织病相关性间质性肺病(CTD-ILD)是导致患者预后不良的重要原因之一。研究显示，CTD-ILD的发生率约为12.4%～34%[1]。肺部受累的原因可能与免疫反应触发炎症过程，肺毛细血管内皮的损伤，生长因子和细胞因子的调节等因素相关[2]。临床常见的CTD-ILD包括：类风湿性关节炎相关性间质性肺病(RA-ILD)、系统性硬化症相关性间质性肺病(SSc-ILD)、特发性炎性肌病相关性间质性肺病(ⅡM-ILD)、原发性干燥综合征相关性间质性肺病(pSS-ILD)、系统性红斑狼疮相关性间质性肺病(SLE-ILD)等。目前还没有指南指导临床治疗，本文就结缔组织病相关性肺疾病的特征及治疗做一综述，希望对临床工作有所帮助。

类风湿性关节炎相关性间质性肺病的特征及治疗

RA-ILD可能是类风湿性关节炎(RA)中发生的慢性免疫激活和炎症的结果，然后促进异常的纤维增生，或者可能是由于药物相关或感染性沉淀物引起的。治疗主要包括保守治疗、免疫抑制剂、改善疾病的抗风湿药物、吡非尼酮。

免疫抑制剂

传统上针对RA-ILD的治疗是经验性的，并且通常基于来自特发性肺纤维化(IPF)的有限证据，将皮质类固醇作为一线药物，对类固醇有反应的患者经常添加免疫抑制药物，如硫唑嘌呤，同样基于来自IPF的证据。他们认为类固醇和硫唑嘌呤与单独使用类固醇相比可以提高生存率。皮质类固醇可与其他免疫抑制剂如环孢菌素和环磷酰胺联合使用。然而，关于其在RA-ILD中的功效对照研究缺乏证据，一项2008年的荟萃分析得出结论，环磷酰胺与甲强龙联合使用时，在稳定和改善肺功能参数方面取得了一定的成功。没有进行随机对照试验用于RA-ILD，但它被用于RA的广泛间质性肺炎(UIP)，尽管效力数据有限。对SSc-ILD中，霉酚酸酯的荟萃分析表明它具有稳定疾病的潜力，可防止用力肺活量(FVC)进一步下降。一些作者提倡霉酚酸酯作为免疫抑制剂的一线药物，或环磷酰胺治疗后的维持治疗。然而，这些数据是初步的，没有对照研究直接比较RA-ILD中的环磷酰胺和霉酚酸酯的疗效[3]。

改善疾病的抗风湿药物

RA-ILD的治疗是复杂的，因为大多数已证实关节受益的传统改善疾病的抗风湿药物(DMARD)与现有ILD的发生中涉及到药物相关性肺炎或与加速呼吸衰竭有关。最常促进ILD相关性肺炎相关的非生物DMARD(其中最常见的表现是急性间质性过敏性肺炎)是甲氨蝶呤(MTX)和来氟米特(LEF)。使用MTX6个月内出现急性或亚急性呼吸困难，大约1%接受LEF治疗的患者发生新的或恶化的ILD。MTX和LEF诱发的肺炎的主要致病机制归因于超敏反应，特别是在确定肺病的情况下，易感性与遗传因素有关。

吡非尼酮

吡非尼酮是一种相对新颖的抗纤维化药，已经在IPF中证明有效，并且已被国家健康和护理卓越研究所批准用于治疗IPF患者。它在CTD相关ILD中的作用仅在小SSc-ILD的规模研究中取得了一定的成功。在RA-ILD中尚未探索。吡非尼酮通过调节促纤维化细胞因子转化生长因子-β(TGF)起作用，从而阻止纤维化过程，因此该药物可能在任何ILD中发挥作用[3]。

系统性硬化症相关性间质性肺病的特征及治疗

硬皮病是一种系统性自身免疫疾病，其特征主要是皮肤表现和各种内脏器官受累，肺受累是硬皮病患者死亡的主要原因，最常见的是间质性肺病(ILD)。大约80%的患者在死后高分辨率CT中发现肺纤维化的证据，尽管临床上存在明显的肺纤维化仅存在于约40%的患者中[4]。目前SSc-ILD的治疗主要是支持护理、免疫抑制剂、抗纤维化药物、造血干细胞移植、白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂、肺移植。

免疫抑制剂

有数据表明，环磷酰胺(CYC)和霉酚酸酯(MMF)可有效治疗SSc-ILD，但迄今为止还没有可用的数据。CYC是一种细胞毒性免疫抑制剂，通过使各种细胞成分烷基化并通过中性粒细胞增多和血管内皮细胞的愈合来抑制炎症反应，从而抑制淋巴因子的产生并调节淋巴细胞功能。CYC是迄今为止在随机对照试验中显示出治疗SSc-ILD有效药物。根据欧洲风湿病联盟硬皮病试验和研究小组建议使用CYC治疗SSc-ILD。然而，最近SSc专家的一项调查显示，并非所有患者都对CYC有反应，其中高达三分之一的SSc-ILD患者肺功能持续下降。鉴于CYC的疗效有限，以及短期和长期毒性风险，显然需要其他形式的免疫抑制[5]。MMF和霉酚酸钠(MS)的活性代谢物霉酚酸抑制肌苷磷酸脱氢酶并消除鸟苷核苷酸。因此认为有降低炎症细胞的活性并产生抗纤维化和免疫调节作用。一些不受控制的，前瞻性或回顾性病例表明，MMF可有效稳定或在某些情况下改善SSc-ILD患者的肺功能。尽管MMF和CYC可能同样有效，但由于CYC的长期毒性，MMF可能是优先选用的[6]。

抗纤维化治疗

2014年，美国食品和药物管理局批准了2种用于治疗特发性纤维化患者的新药，吡非尼酮和尼达尼布。目前正在对SSc-ILD患者进行初步的安全性和有效性研究。尼达尼布抑制成纤维细胞的增殖，迁移和分化以及细胞外基质的分泌，并在SSc-ILD动物模型中显示出抗纤维化，抗炎和血管重塑作用[6-7]。吡非尼酮它在体外和动物模型中表现出许多可能与其减缓肺纤维化进展的能力有关的作用，例如，抑制成纤维细胞的增殖、分化以及合成[8]。

造血干细胞

自体造血干细胞移植(HSCT)，旨在重置自身反应性免疫系统，并改善SSc。接受自体HSCT治疗的患者与使用环磷酰胺治疗的患者相比，其长期生存率得到改善。HSCT是一种治疗选择，但只应在考虑有快速进行性器官衰竭并且由于治疗相关的不良反应和有早期死亡的高风险患者中使用[9]。

白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂

IL-6是一种促炎细胞因子，可能在SSc的发病机制中发挥多种作用，包括促进B细胞分化为免疫球蛋白浆细胞，分化T细胞对Th17表型的影响，以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化[10]。已经在两项试验中研究了IL-6拮抗剂在SSc患者中的功效和安全性[11-12]。

特发性炎性肌病相关性间质性肺病的特征及治疗

特发性炎性肌病(ⅡM)，是一种罕见的CTD，主要表现为骨骼肌炎症。ILD是其常见的肺部并发症。是ⅡM患者发病率和死亡率的重要原因。ⅡM-ILD的治疗对临床医生提出了挑战，因为没有可用的指南来帮助指导[5]。目前治疗方法主要包括：皮质类固醇、免疫抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、CD-20单抗、免疫球蛋白、血浆置换、吡非尼酮、肺移植。

皮质类固醇

近年研究表明ⅡM-ILD患者使用泼尼松只有一半有良好的反应。泼尼松治疗的失败应考虑添加其他免疫抑制药物。Takada等回顾性地比较了两种不同的治疗方法：在泼尼松治疗开始时引入二线免疫抑制剂(强化治疗)，单独使用泼尼松(单独治疗)。与单独治疗相比，强化治疗与生存率的提高相关联，他们得出结论，泼尼松开始治疗时，应考虑使用二线免疫抑制剂[13]。

免疫抑制剂

CYC经常用于患有严重或难治性ⅡM-ILD患者。Shinohara等人描述一例患有ⅡM-ILD的56岁患者最初应用皮质类固醇治疗。然而6个月后，在使用低剂量泼尼松龙进行维持治疗时，她的ILD明显恶化，出现呼吸衰竭，需要机械通气。CYC以2周至2个月间隔静脉注药，患者的临床症状和呼吸困难得到改善[13]。Mira-Avendano等在MMF治疗的回顾性研究中描述了9例ⅡM-ILD患者，使用MMF耐受性良好。所有患者的肺功能均保持稳定，呼吸困难症状减轻。尽管硫唑嘌呤(AZA)广泛用于没有ILD的肌炎患者中，很少有数据支持在ⅡM-ILD患者中使用AZA。Mira-Avendano等回顾性分析了13例接受AZA和类固醇治疗的ⅡM-ILD患者。他们表明，在治疗12个月后，这些ⅡM-ILD患者呼吸困难症状减少，PFT趋于稳定[13]。

钙调神经磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢菌素A和他克莫司)经常用作实体器官移植后免疫抑制的一部分。它们通过抑制白细胞介素-2(IL-2)介导的CD4+T细胞活化起作用。Nagasaka等人研究了32例接受环孢菌素A(CsA)和类固醇治疗的ⅡM-ILD患者。他们评估了开始治疗4周后的主观症状，胸片和PaO2/FiO2比值。所有ⅡM-ILD患者均表现出良好的发展[14]。8项不同的研究显示，在ⅡM-ILD患者中使用他克莫司，绝大多数患者(93.3%)的肌肉力量有所改善。此外，大多数患者的用力肺活量有改善或稳定。目前，没有数据支持单独使用一种钙调神经磷酸酶抑制剂治疗ⅡM-ILD[13]。

CD-20单抗

利妥昔单抗是针对CD-20+B细胞的单克隆抗体，其导致B细胞耗竭长达6个月。利妥昔单抗越来越多地用于其他疗法难以治疗的肌炎患者[15]。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)

在活动性肌肉疾病患者中使用ⅣIG联合类固醇治疗已被证明可有效改善肌肉力量和降低肌酸激酶水平。Bakewell等报道了一例患有ⅡM-ILD的患者，在最初接受泼尼松治疗2周，拒绝进一步免疫抑制治疗。他同意每月接受ⅣIG(2g/kg)治疗，3个月后，他的肺功能和高分辨CT有所改善[14]。

血浆置换

血浆置换基本原理是去除循环抗体可以起到治疗作用。Bozkirli等报道了一例患有ⅡM-ILD的急性严重呼吸衰竭的患者。尽管使用高剂量类固醇和静脉内CYC进行了强烈的免疫抑制，但患者的呼吸困难症状仍旧恶化。血浆置换作为补救疗法进行。患者的DLCO%从预测值的29%提高到47%，呼吸困难明显改善，随后逐渐减少类固醇。血浆置换作用于ⅡM-ILD的机制仍不清楚，但可被视为严重呼吸衰竭患者的抢救治疗[16]。

吡非尼酮

在仁济医院对诊断患有ⅡM-ILD疾病持续时间<6个月的30名患者进行了前瞻性研究，除常规使用糖皮质激素和或其他免疫抑制剂治疗外，使用吡非尼酮治疗，选择未接受吡非尼酮治疗的患者作为对照。与对照组相比，吡非尼酮添加组显示出较低的死亡率趋势。此外，吡非尼酮对急性ILD患者的存活率没有影响;对于亚急性ILD患者(病程3～6个月)存活率显著提高。这些数据表明，吡非尼酮添加剂可以改善ⅡM-ILD亚急性患者的预后[17]。

原发性干燥综合征相关性间质性肺病的特征及治疗

pSS是一种系统性自身免疫性疾病，主要影响外分泌腺和其他器官。最常见并发症是ILD和小气道疾病。肺部受累的患病率为9%至75%。3%至11%pSS-ILD患者可能有危及生命的并发症，包括通气障碍和继发性肺动脉高压。目前没有根治方法，缓解方法主要是：皮质类固醇、免疫抑制剂、CD20单抗。

皮质类固醇

皮质类固醇治疗被认为是ILD患者的一线治疗。F. Roca等试验表明非特异性间质性肺炎，隐源性机化性肺炎和特发性淋巴细胞性间质性肺炎与普通型间质性肺炎相比，患者应用类固醇治疗症状有改善，提示在肺泡-毛细血管膜引起不可逆的损伤之前，可能需要早期控制肺泡炎。研究结果还表明，对类固醇的治疗反应可能取决于部分pSS-ILD患者的肺组织学发现[18]。

免疫抑制剂

在一个回顾性研究中，口服CYC用于14例pSS-ILD患者，在38个月随访期间，临床症状和高分辨CT扫描有明显改善的病例占71.4%。[19]在这种情况下，一名患有pSS-ILD患者是静脉注射CYC持续6个月，导致肺部症状得到改善。在11名患有pSS-ILD的患者中，使用AZA治疗6个月用力肺活量值显示有明显改善。在他们的研究中，4名患有难治性ILD并使用类固醇基础治疗，在接受AZA治疗后，肺部疾病得到改善[20]。

CD20单抗

利妥昔单抗可能对类固醇耐药的pSS-ILD患者有用。在法国的登记册中，8名pSS-ILD患者给予利妥昔单抗治疗，6例患者的肺部症状得到状况。在这研究，一名患有类固醇难治性pSS-ILD患者接受了利妥昔单抗，ILD得到改善。总而言之，我们建议使用利妥昔单抗可能对pSS-ILD患者有用[20]。

系统性红斑狼疮相关性间质性肺病的特征及治疗

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病。这是一种复杂的具有多种病因的临床综合征，其特征在于会产生致病性自身抗体和免疫复合物，对不同组织和器官造成伤害[21]。间质性肺病(ILD)的患病率为3%～13%，肺部受累会增加患者死亡风险[22]。SLE-ILD最常见的初始表现是关节痛或关节炎。[23]SLE-ILD的治疗包括抗疟药，皮质类固醇、免疫抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、CD20单抗、雄激素类固醇。

抗疟药

羟氯喹仍然是SLE中最重要的基础药物，羟氯喹已被证明具有延长患者生存率，对皮肤疾病和狼疮性关节炎的治疗也很重要，并具有抗血栓形成特性[24]。羟氯喹介导免疫调节而不会引起免疫抑制，几乎没有副作用。使用量建议按照实际体重。每天剂量上限为400 mg的剂量应在5 mg/kg-6.5 mg/kg，体重不足62公斤的患者应减少剂量[25]。

皮质类固醇

皮质类固醇通过非选择性地降低细胞因子(例如白介素IL-2，IL-6，TNF-α和前列腺素)的表达来发挥有效的抗炎和免疫抑制作用。皮质类固醇具有强大的免疫抑制能力，会产生大量的不良反应。因此，皮质类固醇主要是SLE-ILD急性发作时的治疗而不是维持治疗[26]。

免疫抑制剂

霉酚酸酯，抑制肌苷单磷酸脱氢酶，肌苷单磷酸脱氢酶是鸟嘌呤核苷酸合成中的限速酶。霉酚酸酯是治疗狼疮性肾炎的一线疗法，目前对于SLE-ILD的治疗缺乏有效证据。

钙调神经磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂通过抑制钙和钙调蛋白依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶来阻断T细胞活化。他克莫司是SLE中首选的钙调神经磷酸酶抑制剂。他克莫司已被评估为单药治疗和多靶点治疗的一部分[27-29]。

CD20单抗

利妥昔单抗是一种靶向B细胞CD20的嵌合单克隆抗体，可耗尽成熟的B细胞和B细胞前体。在临床试验中没有发现利妥昔单抗比标准治疗更有效。但是，某些对治疗有反应的指标，包括血小板减少症和低补体血症，表明B细胞耗竭对某些SLE-ILD患者可能有益[30-31]。

雄激素类固醇

小剂量的弱性雄激素类固醇脱氢表雄酮已与SLE有关。已对绝经前患有SLE的女性进行了脱氢表雄酮的评估，该药物可改善疾病活动并确保安全性数据[32]。脱氢表雄酮可导致轻度痤疮或头发生长。在一项临床试验中，它大大改善了腰椎的骨密度[33]。

肺移植

由于缺乏高效的药物治疗，一些CTD-ILD患者会进展为终末期肺病。尽管进行了药物治疗，但对于病情进展的选定患者应考虑进行肺移植。

保守治疗

对于患有轻度疾病或药物治疗禁忌症的患者，建议采取保守治疗。非药物治疗包括教育，社会心理支持、运动康复、戒烟和氧疗。建议所有CTD-ILD患者接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗，特别是使用免疫抑制药物治疗的CTD-ILD患者[34]。

结束语

CTD-ILD是CTD中最严重的并发症之一，具有较高的致残率和致死率。不同的CTD尽管都具有共同的自身免疫功能紊乱背景，但相关性肺病却有不同的临床症状和影像学表现。CTD-ILD发病机制复杂，针对CTD-ILD的治疗有必要联用多个药物影响疾病的不同途径。CTD-ILD的治疗涉及多个学科，在基础或临床研究方面尚需进一步的研究。