鲁拉西酮治疗精神疾病的疗效及安全性研究进展

杨媛

1 前言

鲁拉西酮作为一种治疗成人精神分裂症的药，于2010年首先被美国食品与药品协会(FDA)批准上市[1]；2013年6月，FDA再次批准其作为治疗抑郁症急性发作期及双相障碍Ⅰ型的成人治疗药物，可以单独使用，也可以与其他种类的抗抑郁药合并使用[2]。和其他第2代抗精神病药一样，鲁拉西酮属于多巴胺(D2)和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂，但区别在于，鲁拉西酮是所有第2代抗精神病药当中对于5-HT7受体亲和力最强的一种，而且同时对于肾上腺素能受体 α1 和α2C，以及5-HT2C受体都有较低的亲和力；但是它对于组胺能受体(H1)和毒蕈碱能受体(M1)没有任何的亲和力[3]。因此该药物相比于其他第2代抗精神病药具有很好的耐受性，尤其在对患者的代谢影响和心血管方面[4]。本文在整理有关鲁拉西酮治疗精神障碍的文献基础上，针对精神科的不同疾病，总结该药的临床效果、不良反应及安全性，为应用该药提供参考。

2 鲁拉西酮治疗精神分裂症的临床进展

2.1 短期疗效 Ogasa等[5]通过对149例精神分裂症患者进行为期6周的观察，药物剂量为40 mg/d和160 mg/d。对照采用安慰剂，通过对患者简明精神病量表(BPRS)和临床疗效总评量表(CGI)评分改变来评估疗效，结果发现两剂量组均较对照组有明显的评分改变。Nasrallah等[6]对500例患者观察6周，剂量组分为40 mg/d、80 mg/d和160 mg/d 3种，效果评估工具包括BPRS、阳性和阴性症状量表(PANSS)，采用安慰剂对照，结果显示仅80 mg组的患者较对照组有明显的症状改善；Meltzer等[7]选择为期6周的临床试验，共473例，剂量为40 mg/d和120 mg/d，效果评价采用PANSS和CGI，对照组包括安慰剂与奥氮平(15 mg/d)，结果发现两剂量组及奥氮平组均较安慰剂组有明显的症状改善。Loebel等[8]的试验(486例)中，鲁拉西酮的剂量组分别为80 mg/d和120 mg/d，对照组采用安慰剂与喹硫平(600 mg/d)，结果发现，鲁拉西酮两剂量组和喹硫平组在阴性、阳性症状改善方面均强于安慰剂组，而且呈现出随剂量增加对应效果改善的趋势。Potkin等[9]比较鲁拉西酮(120 mg/d)与齐拉西酮(160 mg/d)对门诊精神分裂症患者疗效，发现两者均有明显疗效，但是有研究发现鲁拉西酮对于精神分裂症患者认知改善方面要强于齐拉西酮[10]。

2.2 长期疗效(long-term efficacy) Citrome等[11]对门诊629例精神分裂症患者进行随机双盲对照试验，对比鲁拉西酮(40～120 mg/d)与利培酮(2～6 mg/d)的疗效及安全性，为期1年。结果显示，两种药物在改善患者症状及预防复发方面差异无统计学意义。但是在“恶心”和“过度镇静”的不良反应方面，鲁拉西酮组高于利培酮组；在“失眠”方面，两药相似；但是在体质量增加、嗜睡和头痛等方面均优于利培酮；此外，鲁拉西酮组患者血催乳素水平中位数显著低于利培酮组。整体上，鲁拉西酮组患者的耐受性要优于利培酮组。在另一项为期12个月的随机双盲试验中[12]，研究者采用鲁拉西酮对比喹硫平治疗门诊患者，两组均采取灵活剂量，其中鲁拉西酮组剂量范围40～120 mg/d，喹硫平200～800 mg/d，结果发现鲁拉西酮组复发率要明显低于喹硫平组；缓解率方面，鲁拉西酮组高于喹硫平组；不良反应发生率两者差异无统计学意义，但是鲁拉西酮并未出现明显的体质量增加或代谢改变。在另外一项为期28周的双盲、随机、安慰剂对照试验中，患者服用鲁拉西酮(40～80 mg/d)，治疗结束后，鲁拉西酮组复发率较安慰剂组降低了33%，因此鲁拉西酮在预防复发方面具有一定的优点[13]。

3 鲁拉西酮治疗双相障碍的临床进展

3.1 短期疗效 Franklin等[14]首次报道了两个随机、双盲、安慰剂对照临床试验。其中鲁拉西酮单一或联合用药，治疗双相I型障碍，剂量也分为固定剂量和灵活剂量两种。试验为期6周，患者被随机分配到20～60 mg/d组(166例，平均31.8 mg/d)、80～120 mg/d组(169例，平均82.0 mg/d)和安慰剂组(170例)，效果评价采取Montgomery-Åsberg抑郁等级量表(MADRS)和针对双相障碍的临床整体印象问卷(CGI-BP)。鲁拉西酮单独治疗较治疗前的基线数据相比，两组的MADRS评分均较安慰剂组明显减少，但两个剂量组之间未见差异；CGI-BP的评分也类似，两组均较安慰剂组有显著变化，两剂量组之间的唯一差异是变化出现的时间，80～120 mg/d组患者治疗1周即有显著性变化，而20～60 mg/d组则是2周后才出现显著变化。联合用药的试验中，主要合并锂盐或丙戊酸盐，纳入的标准为单独用锂盐或丙戊酸盐至少28 d疗效不显著，合并鲁拉西酮的剂量从60 mg/d开始，最高不超过120 mg/d，结果显示联合鲁拉西酮的患者，MADRS和CGI-BP评分均较联合安慰剂组有明显的下降。Rajagopalan等[15]的研究与上述Franklin等[14]的研究非常相似,结果显示，经鲁拉西酮单独治疗后，生活乐趣质量和满意度问卷-简短版(Q-LES-Q SF)评分较安慰剂组有显著提高，未见不同剂量对症状改善的差异。联合用药组经路径分析也证实鲁拉西酮可显著改善患者的抑郁症状，但研究者认为，患者Q-LES-Q SF评分受其MADRS评分调节明显，MADRS评分有明显的效应修饰，因此尚不能证明鲁拉西酮可以显著改善患者的生活质量。

3.2 长期效果 Ketter等[16]报道一项长期应用鲁拉西酮治疗双相障碍的研究，该研究采取无对照的临床扩大试验设计(open-label,uncontrolled extension study)，早期参加过6周短期随机双盲对照试验的被试，共计813例，其中单独应用鲁拉西酮占38.8%，其余为联合用药。为期6个月，主要考察药物的安全性指标，采取末次观测值结转法(last observation carried forward analysis,LOCF)进行分析。结果显示，单独和联合用药组中，分别有6.9%和9.0%的被试因为不良反应而中止治疗。单独用药组和联合用药组在6个月的时间内，体质量平均增长值分别为0.8 kg和0.9 kg，总胆固醇的中位数增长分别为0 mg/dL和2.0 mg/dL，三酰甘油中位数增长均为5.0 mg/dL，血糖中位数未增长，单独用药组还出现下降的情况；临床疗效方面，MADRS评分下降分别为22.6和21.7。研究者认为6个月的临床扩大试验证明鲁拉西酮安全、有效，耐受性好，特别是在体质量增加和代谢变化方面，显得很轻微，可以持续改善抑郁症状。Forester等[17]针对老年患者进行了临床扩大试验，被试55岁～75岁，均符合双相I型抑郁发作诊断(DSM-IV-TR)标准，为期6周，鲁拉西酮单独/联合(锂盐或丙戊酸盐)用药的双盲、安慰剂对照试验后继续该研究。其中，鲁拉西酮的剂量为20～120 mg/d，继续以前的单独或联合用药方式，治疗6个月后，采用MADRS评分评估治疗的有效性。总共有141例患者进入该试验，单独用药者55例(39%)，联合用药人数为86例(61%)。结果显示，鲁拉西酮针对老年双相障碍患者的长期治疗，体质量和代谢参数的变化很轻微，转为轻躁狂或躁狂的概率低，耐受性好。

4 鲁拉西酮在孤独症治疗中的应用

Millard等[18]在2014年报道了1例应用鲁拉西酮治疗孤独症的个案。患者为13岁男性孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder,ASD)患者，伴有精神发育迟滞。该患者28.5个月的时候被诊断为ASD，12岁时，患者的易怒、脾气暴躁和攻击性强等症状持续恶化。该患者于10岁时，因为刻板行为和焦虑而服用利培酮0.5 mg/d治疗，但不久因体质量增加等不良反应而改用西酞普兰10 mg/d，后升至20 mg/d，患者还曾服用过可乐定和褪黑色素治疗失眠。患者12岁时，因为食欲亢进、体质量增长过快而停用利培酮，改用阿立哌唑2.5 mg/d，但因患者呕吐而被迫停用，改用胍法新缓释片治疗；但是1个月后因效果不明显而改换鲁拉西酮10 mg/d，两周后升至20 mg/d。治疗1个月后，家属报告患者的易激惹行为改善明显。维持该剂量4个月后，因患者没有出现明显不良反应而增加至30 mg/d，同时合并曲唑酮治疗患者的失眠，治疗2个月后，患者脾气暴躁、易激惹和冲动行为显著改善，未见明显不良反应。Loebel等[19]曾报道利用鲁拉西酮治疗ASD的多中心随机、双盲、对照临床试验，鲁拉西酮主要用于治疗ASD被试的易激惹症状。被试均为符合DSM-IV-TR诊断标准的孤独症门诊患者，年龄6～17岁，均伴有易激惹、易怒和/或自我伤害行为。患者被随机分配到20 mg/d、60 mg/d和安慰剂3组，选取异常行为检查量表(Aberrant Behavior Checklist,ABC)中的易激惹分量表(ABC-I)及临床整体印象改善量表(Clinical Global Impressions,Improvement scale,CGI-I)治疗时间为6周，结果两个剂量组较安慰剂组在ABC-I评分改变上无统计学意义；在CGI-I评分方面，20 mg/d组较安慰剂组有明显改善，但60 mg/d组与安慰剂之间差异无统计学意义。

5 其他应用

Jonathan等[20]曾报道1例应用鲁拉西酮治疗进食障碍的14岁女性患者。该患者患有神经性厌食症，BMI仅为15，同时该患者还具有心境低落及命令性幻听等症状，先后应用奥氮平(5 mg/d)、氟西汀(20 mg/d)、利培酮(3 mg/d)以及阿立哌唑(25 mg/d)，皆因治疗效果欠佳或不能耐受不良反应而中止治疗，直至应用鲁拉西酮，从18.5 mg/d起始，每隔3～4 d增加18.5 mg/d，直至增加到74 mg/d，而陆续撤掉其他的药物，最终剂量为148 mg/d，患者的症状有显著改善的同时，也未见明显的不良反应。但由于缺乏严格设计的临床试验，目前尚不能确定高剂量鲁拉西酮对于伴有精神病症状的青少年神经性厌食症的患者是否安全、有效。

6 治疗出现的不良反应

鲁拉西酮使用过程中，与之具有剂量反应关系的不良反应包括静坐不能、焦虑、嗜睡及锥体外系不良反应(EPS)[21]。在一项为期6个月的临床随机对照试验中，研究者发现鲁拉西酮的主要不良反应的发生率分别为：失眠(8.8%)、恶心(8.8%)、静坐不能(8.1% )和焦虑(6.1%)[22]。此外，也有研究[6]发现鲁拉西酮会导致患者出现轻微的催乳素波动及体质量增加；但是绝大部分研究均未发现该药导致心电图QT间期改变及血糖、血脂等代谢波动。对比奥氮平，鲁拉西酮较少出现体质量增加，但是会更多的出现静坐不能、焦虑和EPS[23]；与喹硫平比较，鲁拉西酮同样较少出现体质量改变，但是在EPS方面更加严重[9]；与齐拉西酮比较，鲁拉西酮与之不良反应很接近，但是嗜睡方面略轻[10]；跟其他的抗精神病药一样，鲁拉西酮也有轻微的泛镇静作用，但是程度上比大多数略轻[24-25]；此外，还有报道，在增高血催乳素方面，尽管鲁拉西酮要优于利培酮[11]，但仍存在着随剂量增加而增加的现象[26]。

值得注意的是，FDA曾经做出“黑盒子警告”，认为鲁拉西酮可能导致老年痴呆患者死亡风险增加，但目前鲁拉西酮的数据库中，还没有该药对老年痴呆患者的风险报道，临床试验中也无被试死亡的报道。与此同时，一些文献综述中，可能合并了伴有精神分裂症状或者非对照临床试验的累积病例，因此会夸大该药物的神经系统不良反应，或忽略了一些不良反应只在很高剂量下才出现的情况[18]。