内皮素-1及其受体与各系统疾病间关系的研究进展

闫 姗，杨林燕，马 悦，王晓坤，孙 枫

作为内皮素(ET)家族的一员，ET-1收缩血管的能力较强，作用持续时间也较为持久，先前已有大量文献阐明ET-1在高血压、冠心病、心衰、脑梗死、糖尿病等多种疾病的发生发展过程中有着较为重要的病理生理意义，而在科研人员的不断努力下，于近几年内又发现了ET-1与多种疾病之间的联系，例如高同型半胱氨酸血症诱发的动脉粥样硬化、多发性硬化、小细胞肺癌、肾病综合征、类风湿性关节炎等。对此，本文以人体主要的几个大系统为主线，就ET-1与其相关疾病的最新研究综述如下，以期为临床工作提供相关依据。

1 内皮素-1

1.1 内皮素-1的来源及其受体：内皮素(ET)是于1988年从猪动脉中分离提取而得到的一种具有血管收缩活性的多肽物质，是由血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾髓质、巨噬细胞产生的一种血管收缩因子，由21个氨基酸残基组成[1-2]。ET-1、ET-2、ET-3是ET的三类异构肽，三者虽表达不同的生物活性，但相较而言，ET-1收缩血管的能力较强，同时作用持续时间也较为持久[3]。ET-1发挥相应生物学作用是通过ETA和ETB两种受体亚型来介导完成的，ETA受体大量存在于血管平滑肌细胞中，其主要任务是促进细胞增殖并介导血管的收缩；ETB受体于内皮细胞与肾上皮细胞中多见，其主要任务是通过产生前列环素和一氧化氮来发挥舒张血管的作用，但部分ETB受体也存在于血管平滑肌中，发挥与ETA相似的作用[2-4]。

1.2 内皮素-1的生物合成与作用机制：合成具有生物活性的ET-1要经历多个步骤。首先由人Edn1基因转录、编码为具有212个氨基酸的前内皮素原，在胞吐之前，呋喃类蛋白酶将前内皮素原裂解为具有38个氨基酸的蛋白(称为大ET-1)，最后经内皮素转换酶将大ET-1裂解为具有活性的ET-1[5]。

ETA和ETB两种受体与三磷酸鸟苷结合蛋白作用后激活磷脂酶C，促进三磷酸肌醇(IP3)与二酰甘油(DG)的形成[1]。IP3不仅可以刺激细胞内质网释放大量的Ca2+来介导血管的收缩，同时还可激活磷脂酶A2、磷脂酶D及花生四烯酸的代谢[4]，而磷脂酶D有助于持续活化DG，后者可通过刺激蛋白激酶C与Na+-H+交换，改变相应离子通道的通透性，进一步加强Ca2+所介导的细胞收缩的过程[1]。

2 内皮素-1与疾病

2.1 内皮素-1与循环系统

2.1.1 高同型半胱氨酸血症诱发的动脉粥样硬化：众所周知，正常情况下平滑肌细胞并不会发生增殖，然而在一些促动脉粥样硬化(AS)形成的危险因素的作用下，大量细胞因子与炎症介质将会介导平滑肌细胞的增殖，同时促使其不断向内膜发生迁移，进而促进AS的形成。有文献表明，血管平滑肌是否发生增殖与迁移主要取决于血管平滑肌细胞的表型转换[6]。高同型半胱氨酸血症(HHcy)作为促进AS发生的一个危险因素，与血管平滑肌的表型转换之间存在着密切的联系。而ET-1可以同血管平滑肌中的相关受体结合，诱导血管平滑肌细胞发生表型转换。

Chen等[7]分析研究发现，HHcy可通过增强ET-1信号途径来诱导血管平滑肌细胞发生表型转换，该机制可能与其激活ET-1信号通路的下游成分YAP或STAT 3有关。因此提示我们对ET-1信号通路的下游成分进行干预可能是抑制HHcy驱使的血管平滑肌细胞发生表型转换的一个关键点，这为今后治疗HHcy所诱发的AS提供了一个新的方向。

2.1.2 室性心律失常：心源性猝死是指由于各种原因，患者出现以意识丧失为先导的一种自然死亡。该病发生之前，患者往往未感觉到有任何特异性的征兆，一旦发生，抢救的时间较为短暂。有研究显示，室性心律失常是诱发心源性猝死的主要原因，因此，有效预防、早期发现室性心律失常对预防心源性猝死十分关键。对此，Tian等[8]通过给小鼠腹腔注射氯化钡诱导其出现室性心律失常后，发现ET-1在心肌组织中的表达明显增加，且与室性心律失常持续的时间有关。这提示心肌组织中ET-1水平的变化可能成为发生室性心律失常的一个相关指标，若能早期、有效地干预，则可进一步防止心源性猝死的发生。

2.2 内皮素-1与中枢神经系统疾病：多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病，常累及视神经、脊髓、脑干等部位。视神经炎(ON)是MS较为常见的临床表现之一，患者多出现眼球疼痛、视力下降、瞳孔对光反射迟钝等症状。对此Castellazzi等[9]通过对MS患者的脑脊液及血清学分析研究发现，MS患者血清中ET-1的含量明显高于对照组，且患者视力恢复不良可能与其鞘内分泌大量的ET-1致视神经低灌注有关。正常情况下当ET-1作用于中枢神经系统中表达的ETA受体时会导致血管收缩，但同时它也会同ETB受体相结合后诱导大量扩血管物质(前列腺素)释放致血管舒张，以此来维持血管收缩与舒张之间的平衡。但在MS患者中，该平衡系统会被打破，更有利于血管收缩，于是致相应血管出现缺血缺氧的现象，最终导致轴突脱髓鞘和视网膜神经节细胞发生凋亡。该研究提示我们MS患者的预后情况与ET-1之间有着紧密的联系，因此可将血清ET-1水平作为评估MS患者预后的一个潜在指标。

2.3 内皮素-1与呼吸系统疾病：肺癌是一种来源于支气管及肺上皮细胞的恶性肿瘤，病死率较高。其病理类型较多，大体可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两类，其中大部分为NSCLC。Chen等[10]为探究NSCLC患者呼出气凝液中癌胚抗原与ET-1的含量，收集了143例NSCLC患者与119例健康个体的呼出气凝液进行ELASA检测后发现，NSCLC组ET-1的含量在呼出气凝液及血清中均高于健康组，且经呼气凝液检测所得结果的特异性和敏感性要高于血清学检测。这为今后NSCLC的早期发现、诊断指明了新的方向。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)是一种具有潜在致死性的睡眠呼吸疾病，其主要病因是上气道的塌陷致气道狭窄与阻塞，目前持续气道正压(CPAP)被认为是治疗OSA的主要手段，它可通过减轻炎症及氧化应激来缓解症状。有报道曾指出,OSA患者血清中ET-1含量会明显升高，于是Lin等[11]为探究CPAP能否降低血清中ET-1的表达，通过Meta分析，定量评价该治疗方法后发现CPAP对OSA患者的ET-1水平有显著降低作用，这也为今后评估CPAP治疗OSA的疗效提供了一个新的指标。

2.4 内皮素-1与泌尿系统疾病：肾病综合征是肾小球基底膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、凹陷性水肿和高脂血症的一组临床症候群，儿童为其多发群体，治疗以激素为主。Ahmed等[12]纳入55名肾病综合征患儿并将其分为2组，分别是类固醇耐药组(25名)及类固醇敏感组(30名)，同时纳入20名年龄及性别相匹配的健康儿童作为对照组。对以上3组儿童进行肾活检及抽血化验发现，患病组患儿的血清ET-1水平高于健康组，激素耐药组患儿的ET-1水平明显高于激素敏感组，频繁发病患儿的ET-1水平要比非频繁发病患儿高。此外，研究人员还发现ET-1可通过增加肾小球毛细血管的压力，进一步增加肾小球的通透性，导致大量蛋白质滤出。这些发现都强有力地证明了血清ET-1水平与肾病综合征及采用类固醇治疗后患儿疗效之间的关系。

2.5 内皮素-1与消化系统疾病：先前已有报道证明血浆ET-1水平可作为重症急性胰腺炎早期测定的一个指标，它还与该病病情进展与治疗效果息息相关[13]。Gupta等[14]在此基础上采用蛙皮素诱导小鼠发生胰腺炎，研究ET家族在伴有致癌基因K-ras与急慢性胰腺炎小鼠模型中的表达。实验发现，正常情况下ET家族的表达局限于胰腺腺泡和胰岛细胞中，然而在采用蛙皮素诱导小鼠出现急慢性胰腺炎并在癌基因K-ras存在的情况下，胰腺导管和基质细胞中ET家族的表达会持续上调，提示我们ET家族可能在胰管腺癌的发生发展过程中发挥了一定的作用。

2.6 其他：Alvarez等[15]为探查血清ET-1表达水平与类风湿性关节炎的关系，采用横断面研究的方式对63名患有类风湿性关节炎的女性及65名同年龄性别的健康女性进行对比研究后发现，患有类风湿性关节炎的女性患者的血清ET-1水平高于健康组，且该ET-1水平与炎症及吸烟呈正相关。而在患者使用了强的松进行治疗后，ET-1水平会明显下降。

Schmitt等[16]通过对野生型小鼠经眼穿刺、玻璃体内注射PBS溶液或利用光诱导致光感受器变性，模拟视网膜发生病变，研究ET家族mRNA表达水平的变化，发现在整个过程中，ETA、ETB、ET-1和ET-2表达增加，而ET-3 mRNA表达水平无明显变化。这表明ET信号通路参与了视网膜疾病的发生与发展过程，这为今后治疗视网膜相关疾病提供了一个新的方向。

综上所述，ET-1这一血管活性肽除具有强大的血管收缩作用外，还在人体某些疾病中发现了它的“身影”，它不仅可以作为监测疾病发展变化的一个潜在指标以进一步指导治疗，还可以反映出某些疾病的预后情况，这为今后医疗工作的开展指明了新的道路。与此同时，应用ET-1受体拮抗剂来治疗某些疾病，前景广阔，但仍处于探索阶段，本综述也将为其提供可靠的理论基础。医学技术日新月异，必将发掘出ET-1与疾病之间更深层的联系，为疾病预防及诊疗提供更有力的帮助。