自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展

黎 倩，梁 嵘，李永强

（广西医科大学附属肿瘤医院，广西 南宁 530021）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）是全球第六大恶性肿瘤，死亡率则高居世界第三。尽管近年来在手术、局部治疗和系统治疗方面取得了进展，五年生存率仍不能令人满意。近年来研究表明自噬（autophagy）在肝癌发生发展中也发挥了重要的作用。自噬是应激或营养缺乏状态下通过溶酶体降解损伤的细胞内细胞器来维持细胞稳态的细胞过程[1]。自噬功能的缺失参与了神经退行性疾病、代谢性疾病、肿瘤等多种人类疾病的发生。自噬在这些疾病状态中的作用呈复杂的双向调节过程：在肝癌中自噬可能作为一种保护机制对抗初始肝损伤，但也可能在炎性环境下促进肝癌细胞的发生发展。目前研究发现自噬在HCC多种治疗手段中发挥不同的作用。本文拟对肝癌治疗中的自噬相关研究做一综述。

1 自噬在HCC术后监测的作用

虽然早期诊断的肝癌患者在根治性切除术后5年生存率超过50%，但仍有较高的复发率。甲胎蛋白（AFP）可预测肝癌患者肝切除术后的临床结果，但监测效果不理想。有研究认为肝癌术后残存肝细胞自噬可增强肝脏再生，提示自噬标志物可能用于肝癌术后疗效监测。在中国台湾地区，对535例连续切除的肝癌患者进行的多项检测显示，在相邻非肿瘤组织中缺乏自噬相关蛋白LC3表达与术后三个月内的死亡率显著相关[2]。随后的生存分析显示，在肿瘤组织和邻近肿瘤组织中低表达LC3的患者呈现更高的累积复发率及更差的总生存时间[3]。因此自噬相关蛋白LC3检测可能是肝癌患者术后监测的可选方案。

2 自噬在HCC局部消融治疗的作用

肿瘤残留是影响肝癌患者消融治疗后生存率的主要因素。残留的肝癌细胞如何在亚致死性热应激下生存并快速生长的机制仍不清楚。有文献报道，在无法完全射频消融的肝癌病灶中，自噬对其复发和增殖有重要促进作用[4]。在热处理后残留肝癌细胞的细胞中，细胞自噬参数和HGF/c-Met信号通路的激活促进了热处理后的残留肝癌细胞的增殖，抑制自噬和c-Met信号通路后肝癌细胞增殖受到明显抑制，提示抑制自噬可能是降低肝癌患者消融治疗后的复发率的潜在手段[5]。

3 自噬在HCC系统治疗中的作用

在临床上，80%的肝癌患者确诊时已是疾病晚期，只能接受系统治疗。尽管在亚洲进行的多中心随机对照试验表明，以奥沙利铂为基础的FOLFOX4化疗方案在晚期肝癌治疗中优于阿霉素[6]，但基于传统化疗药物的系统治疗仍然举步维艰。化疗的获得性耐药是主要制约因素。在肝癌细胞中，奥沙利铂处理后的自噬激活和抑制自噬后增加的肿瘤细胞死亡支持了自噬在肝癌细胞中的促生存作用[7]。但激活自噬也可能对抗肿瘤治疗的有益。索拉非尼既是一种自噬诱导剂，亦是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于靶向HCC治疗的药物。因此，基于自噬靶点的治疗成为肝癌治疗的研究热点。

3.1 在系统治疗中诱导自噬

在肝癌系统治疗中通过诱导自噬发挥抗肿瘤作用的代表是索拉非尼[8]。索拉非尼是一线治疗晚期HCC的多激酶抑制剂,能够抑制肿瘤生长,减少血管新生。自噬相关研究发现索拉非尼通过髓样细胞白血病-1（Mcl-1）信号通路上调自噬促进细胞死亡,还可以抑制PI3K/AKT/mTOR通路的激活，启动自噬诱导的信号级联反应[9]。但长期服用索拉非尼会发生获得性耐药。当索拉非尼与SAHA（另一种自噬诱导剂）联合使用与单用索拉非尼治疗相比可改善抗HCC的应答[10]。此外，mTOR被认为是自噬的关键负调控因子，应用mTOR抑制剂激活自噬可显著提高索拉非尼耐药细胞的敏感性，增强抑制肿瘤作用。基于以上研究，在肝癌系统治疗中诱导或增强自噬被认为是重要的抗肿瘤治疗手段。

3.2 在系统治疗中抑制自噬

另一方面，由于自噬可被生长中的癌细胞利用以增加对化疗药物的耐药性，抑制自噬也是抗肿瘤治疗的一种很有前景的策略。氯喹（CQ）是一种抗疟疾药物，可通过抑制溶酶体起到抑制自噬的作用。CQ与诱导细胞凋亡的药物如奥沙利铂[7]组合可增强抗肿瘤作用；CQ和索拉非尼联合处理可显著抑制HCC细胞系生长[9]。通过抑制自噬体和溶酶体相互作用的自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）在与顺铂、多柔比星和索拉非尼联合使用时也可增强抗HCC疗效[11]。由于自噬在抗肿瘤治疗中的双重作用，可能需要明确自噬的哪些功能在肿瘤发展的何种阶段有利于抗肿瘤治疗，再根据其作用设计针对HCC的靶向治疗策略。

3.3 自噬与免疫治疗

随着对免疫学认识的深入，免疫治疗在不同类型的肿瘤中得到了广泛的研究。在肝癌系统治疗中，PD-1的全人源IgG4单克隆抗体nivolumab在2017年9月获得FDA批准，作为索拉非尼治疗失败的晚期HCC的二线治疗。而自噬因其在免疫中的功能有可能是HCC免疫治疗中的一个靶点。

细胞自噬是免疫细胞发育过程中所必需的，自噬缺陷会严重损害淋巴系统的发育，减少T细胞增殖，扰乱终末分化淋巴细胞和衰老CD8+细胞的功能[12]。有研究证实肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进了炎症微环境的形成，并与HCC的发生、发展和转移相关。在血供不足的肿瘤快速生长区域，自噬显著增强刺激M2型巨噬细胞分化，从而抑制抗肿瘤免疫反应[13]。HBV感染是引起HCC的主要原因。在HBV感染期间，自噬被诱导来增强病毒复制。HBV诱导自噬主要是通过病毒蛋白HBx上调Beclin1或激活死亡相关蛋白激酶。基于这一理论设计的辐照HBx修饰的肿瘤细胞疫苗可在体内和体外激发CD8+T和CD4+T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫反应，这可能是HBV阳性HCC患者免疫治疗的良好临床靶点[14]。此外，有研究表明PD-1的表达促进了肿瘤的生长。PD-1可与eIF4E和S6（mTOR的下游效应器）结合。PD-1阻断剂和mTOR抑制剂联合使用可抑制HCC细胞生长[15]。自噬在肝癌免疫治疗中的作用及机制还有很多待明确。这些发现向我们展示了自噬在调节免疫治疗中的可能性，在HCC治疗方面给我们提供了更多的思路。

4 结 语

大量的研究已经证实自噬在HCC发生发展及治疗中发挥双重作用。自噬可以抑制肝脏炎症反应，降低肝脏中的致癌环境，但它也可以通过诱导生长的HCC细胞中的自噬来促进和维持肿瘤细胞稳态。而促进或抑制自噬诱导的肿瘤细胞死亡可能是改善抗肿瘤治疗作用的关键步骤。自噬在HCC治疗的调节非常复杂，并且可能根据设置不同而发生变化，仍需要进一步研究阐明自噬在肿瘤细胞及机体中的复杂整合，包括不同的细胞通路、蛋白质相互作用或核酸分子能够改变HCC治疗反应的自噬诱导或抑制范围等。已经进入临床试验阶段的基于自噬靶点的药物也需密切关注诱导或抑制自噬后对机体的长期影响。