头孢洛林治疗金黄色葡萄球菌社区获得性肺炎的研究进展

袁晓庆 王秀颖 李明 杨志华 谢建军 李全民

金黄色葡萄球菌是引起社区获得性肺炎(Community-acquired pneumonia，CAP)的重要病原体之一，与金黄色葡萄球菌CAP相关的死亡率为20～75%。近年来，金黄色葡萄球菌的抗药性明显增加，对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌菌株也时有报道[1]。头孢洛林(Ceftaroline)是头孢洛林酯前药，属第五代头孢菌素，由日本武田制药研发。2010年10月美国FDA批准该药上市，2012年8月在欧盟上市，目前在我国尚未上市。Ceftaroline用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎和急性细菌性皮肤和软组织感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-susceptible S. aureus，MRSA)所致的感染[2]。本文对Ceftaroline治疗金黄色葡萄球菌社区获得性肺炎的研究进展予以综述。

Ceftaroline的药代动力学特征与作用机制

Ceftaroline药代动力学(pharmacokinetic，PK)曲线呈线性，在50～1000 mg范围内，随用药剂量增大，最大血浆浓度和浓度-时间曲线下面积成比例增加[3]。健康成年男性给予单次静脉注射600 mg放射物标记的Ceftaroline，中位稳态分布体积为20.3L。Ceftaroline的血浆蛋白结合率为20%，半衰期2.5 h；主要通过肾脏清除，小部分转化为无活性代谢产物[4]。

研究发现，ceftaroline通过与青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBP)结合，抑制细菌肽聚糖的合成，使细菌细胞壁结构异常，导致细菌溶解和死亡。PBP-2a由mecA基因编码，与细菌与抗生素的亲和力有关，是MRSA对大多数β-内酰胺类抗生素产生耐药的关键决定因素[5]。Ceftaroline与PBP-2a具有高度亲和力，对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-susceptible S. aureus，MSSA)分离株的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentrations，MIC)50/90均为0.25g/L，对MRSA的MIC50和MIC90分别为0.5g/L和12g/L，明显低于其他β-内酰胺类抗生素(Ceftobiprole除外)[6]。因此，体外实验结果表明，Ceftaroline对MSSA和MRSA引起的感染具有一定的抗菌活性。

肺泡上皮细胞表层液体(epithelial lining fluid，ELF)和肺泡巨噬细胞分别是细胞外和细胞内常见呼吸道病原体的重要感染部位；抗菌药物在这些部位的渗透程度可能与临床疗效相关[7]。因此，了解ELF中的Ceftaroline浓度可决定抗微生物治疗的给药方案。在临床第1阶段研究中，53名健康受试者被随机分配接受Ceftaroline(600 mg，q12h或q8h)治疗3 d，第4天给予单次剂量。相对于总血浆浓度，游离Ceftaroline向ELF的渗透率分别为22.5%(600 mg q12h)和23.6%(600 mg q8h)，与其他β-内酰胺类抗生素类似[8]。

作为评价全球抗菌素耐药性和评估计划的一部分，在2014～2015年期间从37个国家收集到18078株金黄色葡萄球菌，比较给予Ceftaroline和头孢曲松的体外抗菌活性。研究表明，Ceftaroline对MSSA的效力比头孢曲松高16倍(MIC90分别为0.25 mg/L与4 mg/L)，对MRSA的效力比头孢曲松高32倍(MIC90分别为1 mg/L与32 mg/L)[9]。在欧洲抗菌药物敏感性试验委员会的报告中，Ceftaroline的MIC敏感点阈值为1 mg/L，100%的MSSA和90.2%的MRSA临床分离株可被Ceftaroline抑制[10]。由于Ceftaroline的半衰期短，属于时间依赖型抗生素，在血浆和ELF应维持一定的药物浓度目标。血药浓度大于MIC的持续时间决定了其抗菌活性，将游离药物浓度超过病原菌MIC的时间百分率，即%fT>MIC，作为衡量Ceftaroline抗菌活性的一项基本的药效学参数。按照600 mg q12h的用药方式给予Ceftaroline治疗，98.1%患者血浆中可达到42.0%fT>1 mg/L，81.7%患者ELF中可达到17.0%fT>1 mg/L；若按照600 mg q8h的用药方式给予Ceftaroline治疗，则100%和94.7%的患者达到了相应的血浆和ELF目标[11]。

朱科等[12]采用96孔板结晶紫染色法，研究了亚-MIC Ceftaroline对MRSA生物膜形成能力的影响。实验研究中，选取的10株MRSA菌株对大部分抗菌药物具有较高耐药性，对呋喃妥因、万古霉素和头孢洛林完全敏感。亚-MIC Ceftaroline对7株MRSA菌株的生物膜形成具有显著诱导作用，并可增加MRSA菌株胞外多糖的产生和icaA 基因的表达。研究表明，亚-MIC Ceftaroline可能通过诱导icaA 基因表达，增加胞外多糖的产生，从而导致细菌生物膜形成能力增强。由于Ceftaroline在亚-MIC条件下可诱导细菌生物膜的形成，因此，临床治疗过程中应尽量避免或减少细菌处于Ceftaroline亚-MIC的时间。

Ceftaroline对金黄色葡萄球菌CAP的试验研究

FOCUS 1和FOCUS 2研究，是关于Ceftaroline在成人患者的临床3期实验，纳入放射学证实为中重度CAP患者，综合分析共提供了1228名患者的临床数据，比较Ceftaroline(600 mg q12h)与头孢曲松(1.0g q24h)的临床疗效。在FOCUS 1研究中，患者第1天接受了覆盖非典型病原体的经验性大环内酯类抗生素治疗。结果表明，在可校正的意向治疗效果和临床可评估人群中，治疗后8～15天行治愈评定(test of cure，TOC)，Ceftaroline与头孢曲松的治愈率统计学无显著性差异。进一步比较治疗前后的病原微生物检测结果，MSSA CAP患者给予Ceftaroline治疗的阴转率为72%，头孢曲松为60%[13]。

FOCUS 1和FOCUS 2研究主要纳入欧洲和北美患者，在亚洲中重度CAP成年患者中，进行了Ceftaroline的临床第3阶段双盲、非劣效性和巢式优势试验。患者随机接受Ceftaroline(600 mg q12h)或头孢曲松(2.0g q24h)治疗5～7 d。在TOC随访时(最后一剂研究治疗后8～15 d)，Ceftaroline与头孢曲松的临床治愈率差异符合目标人群中预先确定的优越性标准。MSSA CAP患者经病原微生物学评估的临床治愈率，Ceftaroline为100%，而头孢曲松为50%(P<0.05)[14]。汇总分析FOCUS 1、FOCUS 2和亚洲CAP试验的微生物学检测数据，在MSSA CAP患者中，目标人群在TOC随访的临床反应率分别为75.9%和54.8%，研究结果显示，Ceftaroline对MSSA CAP的临床治疗效果优于头孢曲松[15]。美国食品和药物管理局设计的非劣效性CAP试验指南，建议在开始治疗后72～96 h评估临床反应。因此，对309名中重度CAP患者进行了第4天应答率的回顾性事后分析。在目标人群中，Ceftaroline对MSSA患者第4天的临床反应率为58.3%，头孢曲松为54.8%，该研究进一步提供了Ceftaroline治疗MSSA CAP的临床可行性证据[16]。

CAPTURE实验是一个多中心、回顾性数据库研究，评估Ceftaroline对CAP等多种适应症的临床治疗效果。CAPTURE实验收集的数据包括398名可评估的CAP患者；40%的患者进行病原体鉴定，其中金黄色葡萄球菌占所有病原体的22%(16%MSSA和6%MRSA)。在金黄色葡萄球菌培养阳性的患者中，Ceftaroline的临床治愈率为68%；MRSA患者给予Ceftaroline的临床治愈率为66%，MSSA患者为74%。在该队列CAP患者中，有21名继发性金黄色葡萄球菌菌血症(S.aureus bacteraemia，SAB)住院患者，其中76%(n=16)为MRSA CAP。给予Ceftaroline平均治疗7 d后，继发于MRSA CAP的SAB临床治愈率为63%，而继发于MSSA CAP的SAB临床治愈率为80%[17]。 这些数据支持使用Ceftaroline作为继发于CAP的SAB住院患者的潜在治疗选择。研究发现，由MRSA引起肺部炎症的患者病情危重，死亡率高，给予万古霉素和利奈唑胺等药物治疗的成功率低于60%。Karki等[18]回顾性研究了Ceftaroline对MRSA肺炎的临床效果。接受Ceftaroline治疗的31例MRSA肺炎患者中，19例临床治愈(61.3%)；11例伴有菌血症的患者6例临床治愈(54.5%)。与文献报道的万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA肺炎的效果相似。研究推荐Ceftaroline可作为万古霉素和利奈唑胺等经典MRSA感染用药的有效替代治疗。

Ceftaroline临床用药的不良反应及安全性评估

Ceftaroline的安全性和耐受性良好，不良事件发生率(adverse events，AEs)与头孢曲松相似(47.0%与45.7%)。患者最常报告的AEs为头痛(3.4%)、腹泻(4.2%)和失眠(2.3%)。Ceftaroline的严重AEs发生率为11.3%，头孢曲松为11.7%，主要表现为严重肝损伤(0.33%)、肾功能损伤(0.33%)或血液学检测异常(0.33%)[19]。使用Ceftaroline后出现中性粒细胞减少较常见。徐庆庆等[20]研究发现，67例患者使用Ceftaroline平均治疗29 d(13～64 d)后，7 例(10%)发生中性粒细胞绝对值低于1800/μL。其中，5例为重度中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对值低于500/μL)。停用Ceftaroline平均7 d(3～11 d)后，中性粒细胞计数逐渐恢复正常。因此，用药过程中应密切监测中性粒细胞计数的变化。

CAPTURE研究也观察了Ceftaroline在肾功能不全患者中的应用。在114例分离到病原体的患者中，16例为MRSA，20例为MSSA。不同肾功能状态的MRSA和MSSA CAP患者给予Ceftaroline的临床治愈率分别为83%和85%。中重度肾功能不全或终末期肾病患者未因AEs而停药[21]。因此，对于肾功能受损的患者，Ceftaroline是金黄色葡萄球菌CAP的有效治疗选择。

综上所述，Ceftaroline具有广谱抗菌活性，用于治疗MSSA CAP的临床治疗效果优于头孢曲松。目前国外的报道中，尚无Ceftaroline治疗MRSA CAP的前瞻性试验研究，但体外和临床研究数据证实具有潜在的治疗有效性。Ceftaroline用药的安全性和耐受性与其他头孢菌素类抗生素相当，国内上市后在抗敏感病原体感染中会有广阔的应用前景。