饮酒与肺癌化疗相关性恶心呕吐关系的研究进展

王露 顾芬

肺癌位居恶性肿瘤发病及死亡的首位[1]。据全国肿瘤中心登记的最新数据显示，肺癌是男性中最常见的恶性肿瘤，发病率为 50.04/10万，在女性恶性肿瘤中为第二常见，发病率为 23.63/10万；肺癌也是男性和女性恶性肿瘤最常见的死因，男性死亡率为 40.21/10万，女性死亡率为 16.88/10万[2]。既往研究表明饮酒与肺癌存在相关性；现有报道偶尔饮酒对癌症患者生存有利；同时可能会减轻肺癌化疗导致的恶心呕吐程度。

饮酒与肺癌发病的关系

一、饮酒协同吸烟增加患肺癌风险

早期文献[3]报道吸烟是肺癌的致病因素，饮酒显著增加吸烟肺癌患者淋巴微核形成，饮酒协同吸烟是肺癌的致病因素。许小琴[4]研究得出吸烟是导致肺癌的主要危险因素，饮酒可能不是，但可能与吸烟有协同作用，喝茶是肺癌的保护性因素。吸烟和饮酒增加非小细胞肺癌(Non-small cell cancer，NSCLC)患者P53的突变率，饮酒本身虽然不是致畸因素，可能加强其他已知致癌物的作用，从而对肺癌的发展和行为产生影响[5]。

二、酒精在肺癌病因学中没有独立的作用

2006年，魏锣沛等[6]对开滦集团全体在职及离退休男性员工进行随访8.88年，随访期间收集新发肺癌病例共913名，从饮酒频率(不饮酒，既往饮酒，现在饮酒<1次/d，现在饮酒≥1次/d)和类型(红/啤酒，白酒)以及分层分析(吸烟,非吸烟组)得出不能认为饮酒频率和类型与肺癌发病存在相关性，吸烟与非吸烟两种人群中饮酒与肺癌发病无统计学意义。Chao C[7]等研究发现饮用啤酒、红酒、白酒或烈性酒一杯/d和饮用含有酒精饮料三杯/d与肺癌之间无显著相关；30岁时饮酒与患肺癌风险无关；但45岁时大量饮酒患鳞状上皮细胞癌风险增加一倍多，与腺癌无关。BagnardiV等[8]研究发现非吸烟者饮酒与肺癌发病无关；虽然不能排除吸烟和饮酒的协同作用，但结果表明酒精在肺癌病因学中并没有独立的作用。

三、饮酒量与肺癌发病风险、预后的相关性

王倩倩[9]研究结果表示男性过量饮酒(≥35.0 drinks/week，1drink=12.5g)增加患肺癌的风险，并加速患者死亡进程；短时间大量饮酒者死亡率高于长期少量饮酒者。Printz C[10]研究发现饮酒(>3 drinks/d)是肺癌发病危险因素，喝啤酒比白酒和烈酒的患病风险高。FehringerG.等[11]研究发现饮酒与肺癌发病风险呈负相关，尤其是那些低水平的适当的饮酒者和喝白酒、烈酒者，不包括啤酒者。lvarez-Avellón S M等[12]研究得出饮酒0.1～9.9g/d者吃蔬菜116.65g/d和水果233.13g/d能降低患肺癌的风险；ADH(乙醇脱氢酶)1B 48His等位基因携带者饮酒10～29.9g/d增加患肺癌风险；饮酒>30g/d和吸烟指数(包年)≥36增加患肺癌的风险。过量饮酒，尤其是啤酒增加患肺癌风险，适量饮酒和健康饮食方式降低患肺癌风险。

遗传和饮酒是肺癌发病的重要影响因素

NSCLC占肺癌的80%，白细胞介素(IL-1beta)基因多态性性与NSCLC的发病风险呈正相关，IL-1beta-31T/T或者-511C/C的携带者并且大量饮酒具有NSCLC患病的高风险[13]。Huang B等[14]研究发现功能基因变异的c-Jun及其与吸烟、饮酒的相互作用增加了中国南部和东部地区肺癌的易感性。XunX等[15]研究表明CLPTM1L基因变异增加中国西北汉族人群肺癌易感性，饮酒可能与CLPTM1L多态性协同作用，导致总体肺癌易感性增加。康世荣[16]研究发现XRCC1 Arg194Trp和Arg280His基因多态性也是NSCLC独立的危险因素,但改变饮酒等不良习惯有利于预防NSCLC。Kakino K等[17]研究发现细胞色素P450 2E1(CY P450 2E1)rs2031920和儿茶酚-o-甲基转移酶(COMT)基因 rs4680并不是导致日本人群肺癌风险的主要因素，但过量饮酒的CY P450 2E1 rs2031920和COMT rs4680受试者比适当饮酒者具有至少一个T等位基因者的患病风险要高得多。遗传因素可以独立或协同大量饮酒影响肺癌发病。

饮酒与肺癌化疗相关性恶心与呕吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)发生的关系

一、肺癌治疗现状及常见化疗不良反应

肺癌治疗的未来方向是在多学科综合治疗模式基础上，采用手术治疗，新辅助化疗，辅助化疗以及分子靶向治疗相结合的策略[18]。虽然靶向治疗和免疫治疗是NSCLC治疗的新趋势，但是传统化疗在辅助治疗，局部晚期治疗中仍然占有重要地位[19]。而化疗会导致多种不良反应，恶心、呕吐等不良反应尤为突出。

二、国内研究进展

刘敏等[20]回顾性研究发现肺癌化疗后CINV发生的危险因素包括饮酒，但无法获得饮酒量信息，文献中提到乙醇摄入100g/天，CINV发生率低，呕吐反应轻。潘志格等[21]研究发现饮酒量越大对鼻咽癌化疗所致的CIV发生率越小以及严重程度明显降低,并且对止吐治疗效果明显提高。卢久琴等[22]研究发现，无饮酒史的肺癌化疗患者CINV发生率高。卢玮冬等[23]通过单因素分析发现有饮酒史的肺癌化疗患者CINV发生率偏低。但黄萍等[24]研究表明有饮酒史的肿瘤患者化疗后CINV发生率明显高于无饮酒史者，饮酒史作为药物治疗后发生呕吐的危险因素之一。所以饮酒史与化疗后CINV的发生率存在相关性，是保护性因素还是危险因素结论不一。国内相关研究仅进行初步调查，未对饮酒量、频率、种类以及CINV的分度做进一步研究。

三、国外研究进展

SekineI等[25]研究发现不饮酒者容易导致CINV急性期治疗失败。RhaS Y等[26]对韩国癌症患者CINV发生危险因素研究发现，年轻人、低饮酒量、预期发生恶心的患者需要关注。Anonymous[27]对94例妇科肿瘤患者首次化疗后CINV发生危险因素进行研究得出年轻患者和习惯性饮酒患者更容易出现急性恶心。Uomori T等[28]对日本乳腺癌患者中接受高催吐药物的辅助化疗的研究得出习惯性饮酒(>3次/week)与低CINV发病率有关，影响酒精代谢的主要代谢酶之一是乙醛脱氢酶2(ALDH2)，其基因分三种类型包括野生型、杂合子、突变型纯合子，在ALDH2杂合子基因型中习惯性饮酒的患者CR阶段比不饮酒者高，所以ALDH2基因多态性患者对低CINV发生率密切相关。Kawazoe H等[29]对日本乳腺癌初次化疗的103名患者发生CINV数据进行达6年多的记录，将其分为完全未发生即化疗后无呕吐和未使用止吐药(Complete response，CR)、急性期、延迟期三个阶段，在接受蒽环类抗肿瘤药同时使用阿瑞吡坦、帕洛诺司琼以及地塞米松三种止吐药物的患者中，得出年龄<50岁和BMI<27.5kg/m2者都是CINV发生高风险因素；而有饮酒习惯者是低风险。

饮酒，尤其是低饮酒量是CINV发生的危险因素。经过止吐药物治疗，无饮酒习惯导致CINV的发生率高以及治疗的失败，而习惯性饮酒CINV发生率低。饮酒量对化疗方案的制订以及止吐药物的使用具有指导性意义。

CY P450 2E1是酒精代谢的主要代谢酶之一和某些化疗药物代谢所需的物质

人体主要代谢酒精和代谢化疗中经常使用的化疗药物顺铂和依托泊苷都需要CY P450 2E1[30]。当体内缺乏CY P450 2E1可导致生理不适反应；同样在化疗的患者中缺乏CY P450 2E1导致对化疗药物的不耐受，不良反应较多。慢性习惯性饮酒的肺癌患者体内CY P450 2E1活性强，化疗反应轻，化疗过程较顺利。

不足和展望

吸烟作为导致肺癌的主要危险因素，但是饮酒仍然存在争议，现无统一定论；基因突变携带者大量饮酒增加患肺癌风险，偶尔饮酒对肺癌预后较好得到证实；一些国外研究得出饮酒史与化疗后不良反应发生以及严重程度存在相关性，国内未进行深入研究，因此开展肺癌患者饮酒与化疗导致CINV相关研究非常必要。