秋水仙碱中毒患者30例临床荟萃分析

杜忠彩，刘 玉，周欣蓓，赵婉君，苏 媛

(1.青岛大学医学部 青岛 山东 266071；2.青岛大学附属医院 重症医学科，青岛 山东 266003)

秋水仙碱(又称秋水仙素)，是从百合植物秋水仙的球茎和种子中提取的植物生物碱亲脂性药物，临床上主要用于治疗痛风。长期小剂量或单次大剂量服用均可导致中毒甚至死亡，具有诸多不良反应。本研究通过对我国2003-2019年期间秋水仙碱不良反应的文献报道进行整理分析，总结秋水仙碱中毒的临床特征，为临床合理用药及救治此药中毒患者提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 以“秋水仙碱”和“中毒”为关键词检索中国期刊全文数据库2003-2019年的相关文献报道21篇[1-21]，患者29例，加本院1例，共30例。

1.2研究方法 采用回顾性分析方法，对30例秋水仙碱中毒患者病历资料进行分析，包括性别、年龄、既往史、服药原因、服药量、开始出现症状时间、就诊时间、临床表现、实验室检查、治疗措施及转归等资料。

1.3统计分析方法 采用描述性方法进行分析。

2 结 果

2.1一般资料 男16例(53.3%)，女14例(46.7%)；19例(63.3%)患者中毒原因为自杀，11例(36.7%)患者中毒原因为长期服用药物治疗痛风；19例自杀患者年龄19～56岁，平均年龄30岁，11例药物治疗痛风患者年龄34～75岁，平均年龄58岁。有口服秋水仙碱5 mg致死者，也有服用90 mg救治成功者。本文统计秋水仙碱中毒患者30例中男女比例约为1.14∶1，无明显性别相关性。

2.2临床表现 秋水仙碱中毒后26例(86.7%)患者第一阶段表现为消化道症状，恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，其中分别有 2名患者伴发热，2名患者伴肺部感染，2名患者伴四肢麻木；1例患者首发表现为低血糖症状；3例患者首发表现为四肢肌肉酸痛并乏力。21例(70%)患者第二阶段表现为骨髓抑制及多器官功能障碍，出现低血压休克及呼吸心跳骤停。19例(63.3%)患者度过危险期坚持到第3阶段，表现为骨髓抑制好转伴或不伴脱发，最终好转康复。

2.3实验室检查 26例(86.7%)患者血常规、血凝常规、肝功能、肾功能检测指标异常，其中4例患者伴心肌酶升高；2例(6.7%)患者肌酸激酶、肌红蛋白升高，其中1例患者肌电图示肌源性损害；1例(3.3%)患者血糖降低为2.6 mmol/L；1例(3.3%)患者血液检测指标基本正常。

2.4治疗及预后 治疗方案首先为停止毒物进一步接触，其次对症治疗，包括催吐、洗胃、导泻、抑酸护胃、保肝、营养心肌、抗感染、输注血制品、纠正血糖、纠正电解质紊乱、血液透析、接受连续肾脏替代治疗(CRRT)、重症监护等一系列抢救措施。最终完全康复19例(63.3%)，死亡11例(36.7%)。

3 我院诊治病例

患者男，24岁，体重75 kg，既往体健。因欲自杀口服秋水仙碱180片(0.5 mg/片)，2小时后开始出现恶心、呕吐，7 h后出现腹痛，伴腹泻，立即于外院行洗胃、导泻治疗，于服药后34 h于2019-01-08转至我院重症医学科。查体：体温36.7 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压135/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全腹压痛、反跳痛，余无异常。异常检验结果：血气分析：乳酸3.40 mmol/L，氧分压115.00 mmHg，二氧化碳分压34.70 mmHg，pH 7.31；天门冬氨酸氨基转移酶(AST)383.00 U/L；肌酐135.00 μmol/L。立即行血液滤过、补液、抗感染、抑酸护胃、保肝、营养心肌等对症支持治疗。入院第2天出现发热，最高体温37.8 ℃，血压最低至90/42 mmHg，给予去甲肾上腺素升血压。第3天出现嗜睡，体温39.4 ℃，伴有鼻衄、皮下出血，血性胃液、血尿、血便。血凝常规：D-二聚体4 630.00 ng/ml，纤维蛋白原4.85 g/L，凝血酶时间>240.00 s；肌红蛋白18 914.00 ng/mL，肌钙蛋白I (TNI)0.215 μg/mL，B型利钠肽(BNP)3 459.80 ng/ L；AST 682.00 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)127.00 U/L；肌酐88.15 μmol/L；降钙素原(PCT)1.710 ng/ml，白细胞计数1.68×109/L，中性粒细胞计数1.40×109/L，血红蛋白99 g/L，血小板15×109/L，C反应蛋白(CRP)209.82 mg/L，血氧饱和度下降，考虑进入骨髓抑制期并多器官功能障碍。给予气管插管辅助通气、止血、刺激骨髓造血、输注血制品、血浆置换、CRRT治疗，加强抗感染。第7天颅脑CT提示脑出血，加强止血治疗并输注血小板，血常规示血小板33×109/L。第8天骨髓抑制好转，体温基本正常，开始出现脱发。后患者意识恢复，逐渐脱机拔管，过度到正常饮食。双下肢肌力2级，考虑存在周围神经损伤，给予营养神经并促进四肢功能恢复。住院26天后好转出院。

4 讨 论

4.1临床特征 秋水仙碱在临床上主要用来治疗痛风、风湿病和某些肿瘤，目前也有用于治疗肝炎、肝硬化、Sweet综合征及白塞病[22]。其作用机制[23]：(1)与中性粒细胞微管蛋白的亚单位黏合，抑制有丝分裂，改变细胞膜功能，破坏细胞，抑制中性粒细胞的趋化、黏附、吞噬作用；(2)抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性粒细胞释放前列腺素和白三烯；(3)抑制局部细胞产生白细胞介素6等。秋水仙碱是细胞有丝分裂毒素，本身毒性较小，口服后可经胃肠道快速吸收入体，经过肝脏的脱乙酰基反应，生成具有极强毒性二秋水仙碱[1]，二者共同对人体产生毒害作用。它引起微管的解聚和清除，因此最容易影响细胞分解代谢快的器官，如胃肠道、肝脏、骨髓和毛囊[1]。秋水仙碱及其代谢产物主要经胆汁和粪便排出体内，经肝肠循环可造成其与胃肠道黏膜反复接触，故中毒早期可表现为明显的胃肠道症状如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。其后引起骨髓抑制、肝肾功能损害甚至衰竭，还可能出现代谢性酸中毒、水电解质紊乱、意识改变、肌肉、周围神经病变、呼吸、循环衰竭等。秋水仙碱还有明显的心脏毒性，重度中毒患者多于短时间内死于循环衰竭和致命性心律失常[24]。综合文献报道分析，秋水仙碱中毒的临床过程大致分为3个阶段：第一阶段(10～24 h)主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化系统症状；第二阶段(48～72 h)表现为骨髓抑制，血小板进行性下降，出血症状以及多器官功能障碍；第三阶段仅出现在度过危险期逐渐恢复的患者，表现为骨髓抑制好转，白细胞升高，伴或不伴脱发[25]。

4.2治疗和预后 秋水仙碱吸收入体后在体内分布广泛，尤其胃肠道、肾、肝、脾内浓度较高,停药后药物完全排泄需要大约10天左右[6]。目前对于秋水仙碱大剂量中毒，尚无特效解毒药物。基本治疗方案为积极对症支持治疗，包括催吐、洗胃、导泻、抑酸护胃、保肝、营养心肌、营养神经、抗感染、输注血制品、药物刺激骨髓造血、激素冲击、纠正血糖、纠正电解质紊乱、血液透析、CRRT、重症监护等一系列措施。有文献报道称，秋水仙碱在人体内分布广泛，蛋白结合率仅为10%～34%[26]，故血液净化对于清除体内的秋水仙碱及其代谢产物的作用仍存在争议[27]。但我院收治的该例大剂量秋水仙碱中毒患者入院后给予持续使用CRRT结合血浆置换治疗，替代肾脏工作，减轻肾脏负担，有效促进了肾功能的恢复，对患者最后康复起了显著作用。秋水仙碱的中毒量与其体内毒物蓄积量有关，当肾脏排泄功能下降、肝脏解毒能力下降时容易造成积蓄中毒，促使毒性加重。所以，通过持续的血液滤过，结合血浆置换治疗，替代肾脏工作减轻肾脏负担，降低体内毒物蓄积量。血液净化应该尽早应用，早期维持肾脏功能，加快毒物排泄。国外有研究显示，秋水仙碱特异性抗原结合片段( fragment of antigen binding,Fab)可连接秋水仙碱分子使其在血液系统重新分布，有利于血液净化在周围循环系统中清除毒物[28]，利于秋水仙碱中毒患者的治疗，但国内尚未应用。总结好转康复的19例患者最终能够救治成功的原因：患者早期恶心、呕吐、腹泻，可排出部分代谢毒物；中毒史明确，入院后及时有效行积极的抑酸护胃、保肝、抗感染、营养心肌、止血、纠正电解质紊乱、维持血压、营养神经等一系列对症支持治疗。一般认为，秋水仙碱的致死剂量大约为0.8 mg/kg[29]，但也有报道显示服用低于致死剂量的秋水仙碱也可能出现多脏器衰竭甚至死亡[23，30]。根据分析近年来秋水仙碱中毒文献得出结论：秋水仙碱中毒并没有明确固定的致死剂量，有摄入高于致死剂量仍然能够救治成功患者，但也有摄入低于致死剂量死亡患者，个体差异较大，所以无论摄入高于或低于致死剂量秋水仙碱，最终结局也是由患者身体状况、服药量、服药时间、开始治疗时间、治疗方案等多种因素共同决定的。早期识别秋水仙碱中毒，积极给予对症及体外生命支持治疗，是救治成功的关键。同时，临床上要严格用药指征，并嘱患者严格按照医嘱用药，切不可私自调整用药剂量，减少可控因素导致的药物中毒，确保用药安全、有效、合理，降低药源性疾病死亡率。