帕金森病相关疼痛

张飘,王丽娟,张玉虎

帕金森病(PD)是一种主要见于中老年人的神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性、缺失和路易体形成为特征，其主要临床表现为运动症状，由于非运动症状严重影响生活质量，近年来越来越受到重视。作为非运动症状之一，PD相关疼痛会影响患者与健康相关的生活质量[1]。目前对于PD相关疼痛患病率报道从40%到85%不等，但多数研究超过50%[2-3]。关于疼痛的部位，下肢患病率最高(47.2%)，其次是背部(14.3%)、上肢(13.4%)、颈部或肩部区域(5.6%)[4]。

PD相关疼痛可以发生在病程的任何时候，可能作为前驱症状在PD患病前出现。在PD诊断的数月或数周前，通常出现肩部或髋关节的疼痛。PD发病后出现的疼痛通常与运动波动和运动症状恶化有关[5-6]。与早期PD受试者相比，晚期PD受试者疼痛发病率明显升高，且更加严重，这是因为疾病进展时肌张力增高和姿势反射恶化[7]。另外中枢性疼痛随运动波动而变化，疼痛加重通常发生在关期[6]。由于疼痛既是PD的一个前驱症状，也可以继发于PD的运动障碍，因此在早期识别易感人群，有助于PD的管理。

1 PD相关疼痛患病的高危因素

PD相关疼痛非常复杂，影响疼痛有多方面因素，包括遗传因素和不同的临床表现等。研究表明，抑郁是其独立的危险因素[8]，而其他的危险因素需要进一步的研究。

1.1 基因多态性 目前对于影响PD相关疼痛的遗传因素尚不十分明确，但对有害压力、热刺激、电刺激的反应差异在一定程度上可以用基因多态性解释。SCN9A基因的非同义rs6746030单核苷酸多态性(SNP)改变钠通道Nav1.7(精氨酸至色氨酸)的编码序列，增加了钠通道对电刺激和化学刺激的敏感性，从而增加PD患者疼痛易感性，该SNP与中枢和肌肉骨骼疼痛亚型有关。而脂肪酸酰胺水解酶基因，能通过与大脑和外周组织的大麻素I型受体结合，减少伤害性刺激信号传导，它的同义rs32441和rs2295633 SNPs与肌肉骨骼疼痛相关[9-10]。此外，儿茶酚-氧-甲基转移酶基因rs6267等位基因T与PD相关疼痛有关；这是因为儿茶酚-氧-甲基转移酶基因的突变可使代谢单胺酶的热稳定性和活性降低，导致多巴胺能通路激活，μ阿片受体激活增加，伤害性冲动传入增加，因此疼痛耐受性降低，疼痛敏感性增加[11]。明确PD相关疼痛的遗传易感性有助于靶向药物的开发，减轻PD患者疼痛。

1.2 临床表现 PD相关疼痛可分为原发性和继发性两种表型，前者起源于中枢系统，直接受疾病进展本身的影响，而后者是指继发于其他疾病的疼痛[12]。PD相关疼痛会随着运动并发症增多、运动波动评分升高、症状波动、PD病程和疾病进展而加重，严重影响日常生活[7,13-14]。有情绪障碍的PD患者，如焦虑，抑郁可能与疼痛强度和严重程度相关[8,13]。抑郁可作为疼痛的独立危险因素，可能由于它们的发病机制有相同的神经递质，如血清素和去甲肾上腺素等。然而，关于性别是否是PD疼痛的预测因素尚存在很大的争议。

2 分型

目前，PD相关疼痛分类尚未达成共识。Yakovleva等[14]建议可以根据疼痛性质分为伤害性疼痛和中枢神经性疼痛，而一些神经科医师根据疼痛特征分为由Negre-Pages提议的PD相关疼痛和非PD相关疼痛[15]。Chaudhuri等[16]将其分为骨骼肌肉疼痛，PD相关的慢性疼痛，症状波动相关、夜间、口面、周围肢体和腹部疼痛。目前更为公认Ford在1998年首先提出的分类，将其分为骨骼肌肉性疼痛、肌张力障碍性疼痛、根性/神经性疼痛、中枢性疼痛和静坐不能五种类型[17-18]。

2.1 骨骼肌肉性疼痛 骨骼肌肉性疼痛是最常见的PD相关疼痛类型，约占40%～70%；其与肌强直、严重的运动迟缓以及姿势异常有关[18]。该类型特征表现为关节和肌肉痉挛痛和酸痛感。PD患者的肌肉痉挛和紧张主要表现在颈部、手臂、脊柱旁和小腿肌肉，而关节疼痛常发生在肩、髋、膝盖和脚踝处[19]。骨骼肌肉性疼痛的患者使用抗帕金森药物治疗有较好的疗效。

2.2 肌张力障碍性疼痛 肌张力障碍引起的疼痛是由不自主的、持续的扭转运动和姿势造成的，表现为肌肉痉挛的疼痛，是PD相关疼痛中最严重的类型，占17%～40%[20]。肌张力障碍疼痛一般在关期时出现。肌张力障碍性疼痛随着关期、开期和药物剂量波动，对肢体、面部和咽部肌肉有很大的影响[14,19]。因此，在治疗肌张力障碍时，临床医生一定要注意左旋多巴的正确使用，并且根据肌张力障碍疼痛发生的时间而选择增量或减量。

2.3 根性/神经性疼痛 根性/神经性疼痛约占20%～27%，局限于根或神经分布区域，表现为麻木、刺痛、冰冷等感觉异常[19]，常由神经根被压迫、损伤引起。另外，也有部分由于外周神经病变导致的疼痛，主要由于大纤维周围神经病变和小纤维周围神经病变导致。大纤维周围神经病变主要可能与维生素B12、甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有关；小纤维神经病变主要表现为烧灼感。由于它是周围神经性疼痛，予神经营养因子治疗可以缓解。

2.4 中枢性疼痛 中枢性疼痛是由PD本身CNS多巴胺能缺陷引起，约占PD患者的5%～10%[19]。这种类型的疼痛往往表现为灼热感，刺痛，蚁咬感，奇怪且难以描述的神经性感觉，定位不明确(不局限于根或神经区域)[20]。以自主神经症状为特征的中枢性疼痛，包括内脏感觉异常和呼吸困难等，在“关期”明显加重[21]。中枢性疼痛可能在PD运动症状前出现，产生不愉快的体验，往往会掩盖患者其他的PD症状，多巴胺能替代疗法能够缓解中枢性疼痛[19]。目前中枢性疼痛的起源尚不清楚，据推测是因为内侧环状丘脑通路及其自主神经的连接异常导致。

2.5 静坐不能 静坐不能，是PD患者出现主观躁动不安的感觉，并伴随着强烈的期待移动和改变位置的欲望，约占21%，主要发病部位为双下肢。Comella等[22]指出，静坐不能与PD发病年龄较早，PD严重程度和晚期PD有关。有人认为静坐不能是由于起源于腹侧被盖区的中脑皮质通路的多巴胺能缺失导致，所以多巴胺能替代治疗能缓解静坐不能。

3 疼痛发生机制

3.1 CNS机制 疼痛是一个复杂的神经系统的临床表现，涉及外侧和内侧感觉系统。外侧感觉系统主要包括外侧丘脑投射到感觉皮质区域的脊髓丘脑束，主要负责疼痛的感觉辨别和疼痛的强度方面；内侧疼痛系统由内侧丘脑投射到认知和情感相关区域，如前扣带皮质，与疼痛的情绪、认知和记忆有关[23-24]。另外，丘脑核团与纹状体之间存在联系，目前越来越多的证据表明，基底节具有疼痛整合的重要作用[25]。在多巴胺能通路中，两个通路与PD相关疼痛有关：一个是中脑边缘通路，与疼痛的中枢调节有关，其将中脑的皮质被盖区投射到皮质下结构，如伏隔核、杏仁核及丘脑等。另一个是中脑皮质通路，与疼痛的感知有关，其将腹侧被盖区连接前额叶皮质及前扣带回皮质[26]。由于多巴胺能通路与疼痛处理通路存在重叠，多巴胺能系统的障碍导致疼痛刺激的放大，当脑内多巴胺缺乏时导致自发性疼痛的发生[25]。近年来影像学研究证实上述部位与PD疼痛有关。一项静息态功能MRI研究表明，与健康对照组相比，PD患者的纹状体网络以及壳核和中脑边缘网络的连接减少[27]。另一项PET研究结果显示，在关期，无疼痛的PD患者在疼痛相关区域(如岛叶，前扣带回和前额叶)对冷刺激的反应性增强[28]。在结构MRI研究方面证实，与健康对照组相比，轻到中度的PD患者前扣带回皮质的灰质体积明显减少[29]。综上所述，在早期PD患者中可观察到与疼痛处理通路相关部位的功能或者结构的改变，特别是在壳核，岛叶，前扣带回，前额叶中差异更加显著。Zarow等[30]发现在PD的病理改变中，蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元和中缝核的5-羟色胺能神经元的退行性变甚至比黑质纹状体中的多巴胺能减少更明显。其中，蓝斑、中缝核与巨细胞网状核、中脑导水管灰质、臂旁核等构成下行抑制系统，抑制来自脊髓背角的伤害性刺激，对伤害性信息的整合和调节起重要作用，这种疼痛抑制区域的紊乱导致疼痛感觉的增加[24]。

3.2 周围神经系统机制 除了异常的CNS异常参与疼痛发生的过程外，游离神经末梢以及包被的神经末梢缺失导致外周神经阻滞可以解释PD患者的疼痛障碍[31]。在周围神经中，包括A纤维和C纤维在内的感觉纤维末梢分布在表皮，感受伤害性刺激，通过初级纤维传递到脊髓后角，从而传递到大脑，产生疼痛感知。最近通过皮肤活检检测表皮神经的完整性证实，在PD的早期可见微小感觉神经退化及表皮感觉神经和自主神经中可见α-突触核蛋白沉积[31-32]。周围神经α-突触核蛋白的沉积和表皮去神经支配与自主神经功能障碍的负相关关系表明，PD的特征性病理改变影响疼痛在周围神经的传导通路，但是由于目前的研究是横断面的，暂无法阐明表皮神经去神经支配和CNS变性随着时间的变化，需要开展更多的纵向随访研究来探讨PD疼痛中枢以及外周神经机制的时间关系以及因果关系。

4 PD相关疼痛的评估

目前没有标准化的量表对PD疼痛进行全面的评估，未能同时考虑疼痛类型、由PD病理导致的直接疼痛和继发于并发症的疼痛量表。目前在PD相关疼痛的研究中，大多数使用的是非特异性的量表，如视觉模拟评分量表、McGill疼痛问卷(MPQ)等。视觉模拟评分量表简单易行，能显示微小的差异，但主要测量主观的疼痛强度，较适用于个人多次测量的评估。MPQ能评估疼痛干预的有效性，但是其操作较繁琐，对患者的要求比较高，目前多用于科研评估上。目前评估PD疼痛具有特异性的量表是国王PD疼痛量表(KPPS)，它是一种可靠、有效的居于访谈形式的量表，能根据各种分型及起源对PD疼痛患者做出评分。KPPS从骨骼肌肉痛、慢性疼痛、波动相关痛、口面痛、夜间痛、肿胀痛、神经根性痛7个领域分析，共14个子项目，最高分168分。其在最近的多中心大型研究中首次使用，可以评定不同类型疼痛的发病位置、频率以及强度，还可以评估与PD运动波动相关的疼痛。KPPS评估的评分与PD患者的疾病严重程度和与HRQOL密切相关[33]。

5 鉴别诊断

5.1 不宁腿综合征 不宁腿综合征(RLS)是一种神经/睡眠障碍，其特征在于由于运动不安和不舒服而移动腿部的基本感觉。PD患者更容易患有RLS，RLS能加重PD患者的疼痛症状[34]。RLS主要与PD疼痛的静坐不能鉴别。两者区别主要在于RLS症状在夜间加重，但通过活动或行走可以缓解；而静坐不能与睡眠周期无关，且不能通过行走和活动缓解。

5.2 中枢性疼痛 从影响大脑、脑干、脊髓的疾病中发展的神经性疼痛被称为中枢性疼痛。一般有CNS损伤的诱因，包括血管性、感染性、脱髓鞘性、创伤性以及肿瘤疾病等。通常发生在CNS损伤后数月到数年期间，并且临床表现多样，起病时间不一致，治疗主要包括抗抑郁、抗癫痫、局麻、镇痛、抗胆碱能药物及手术治疗[35]。而PD相关疼痛无确切神经系统损伤证据，治疗主要是抗PD药物、抗抑郁药、镇痛药等。

6 治疗

6.1 药物治疗

6.1.1 抗PD药物 如上所述，多巴胺能通路参与疼痛处理过程，这可能导致PD患者的异常疼痛处理过程。左旋多巴能通过提高患者疼痛阈值改善PD相关疼痛。最近的研究表明多巴胺受体激动剂罗替戈汀会改善PD相关疼痛，这可能受益于PD运动症状被显著改善[36]。最近一项研究表明，沙芬酰胺，一种选择性单胺氧化酶抑制剂，无论在疼痛发作之前或之后用于左旋多巴辅助治疗时，都对PD相关疼痛患者产生积极作用[37]。PD患者常常在关期发生疼痛，且抗帕金森药物治疗后可改善患者的疼痛感知，所以左旋多巴及多巴胺受体激动剂对PD相关疼痛的作用可能与基底节网络参与疼痛处理过程有关[37]。

6.1.2 镇痛药 对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药是PD患者最常使用的镇痛药物，一半以上的患者从镇痛药中受益[38]。镇痛药物中，考虑到疼痛的病理生理学，其中之一是中枢阿片能通路的缺陷，阿片类药物已被认为是PD患者疼痛综合征的治疗药物[39]。最近，一些新的证据表明长效盐酸羟考酮与盐酸纳洛酮脱水物结合，可以通过延迟抗PD药物增加剂量的时间，减轻多巴胺能药物不良反应来缓解PD疼痛[40]。

6.1.3 抗抑郁药和其他药物 Skogar等[38]发现，抗抑郁药和失眠药物经常被患者使用，但是这些PD患者病程一般较长。最近的一项研究表明，大麻可以改善疼痛，并改变PD患者的冷热痛阈值，提示大麻可能在外周和中枢途径中发挥重要作用，这些途径涉及PD的病理生理学[41]。

6.1.4 肉毒杆菌毒素 一项随机对照试验表明，大多数下肢肌张力障碍患者使用肉毒杆菌毒素后，6周后肌张力障碍和相关的疼痛能明显缓解[42]。而在最近一项随机对照研究中，肉毒素虽然能明显改善患者肢体疼痛，但是与安慰剂没有明显差异，其有效性还需要更多的研究来证实。

6.2 创伤性治疗

6.2.1 深部脑刺激丘脑底核 丘脑底核的深部脑刺激(DBS)可以减轻PD患者的疼痛，并且在不同类型的疼痛之间具有不同的作用，其中对于肌肉骨骼和肌张力障碍疼痛具有最显著的效果。Dellapina等[43]发现DBS可通过增加疼痛阈值和减轻疼痛诱发的脑部活动减轻PD相关疼痛，明确了DBS能够更好地保持外侧疼痛系统的功能。

6.2.2 脊髓刺激 一些小样本显示脊髓刺激可减少PD慢性疼痛，但目前需要更多的研究来探索其安全性和有效性[44]。

6.3 康复治疗 据报道，包括针灸，经颅微电流刺激疗法和运动在内的康复治疗对PD相关疼痛有积极作用[45]。但这些疗法均未经随机对照试验验证，应进一步研究。

7 展望

PD相关疼痛严重影响患者的日常生活质量。充分了解不同疼痛类型，结合各自机制，将有助于选择缓解疼痛的合适治疗方法。PD相关疼痛是非常有异质性的，无论是疼痛的类型还是疼痛的病理生理学方面。因此，应制定多种疗法组合以治疗各种不同的PD相关疼痛。未来研究重点应该放在分类上，以便帮助理解疼痛的潜在病理生理学，这对于PD相关疼痛的精准治疗是有效的。其次，应该加快慢性疼痛以外的PD相关疼痛的疼痛评分量表，以便于患者的管理。