日光性角化病的发病机制及进展

项蒙蒙，梁俊，徐金华

复旦大学附属华山医院皮肤科，上海200040

日光性角化病（actinic keratosis，AK）常见于65 岁以上的老年群体中，其发病与年龄密切相关，因此又被称为老年性角化，是老年群体中的最常见的皮肤病之一。在50岁以上的高加索人种中，AK 的发病率可以高达45%，由于地区之间存在差异，目前的流行病学研究中，发病率为1.4%～59.2%均有报道[1]。该病是一种常见的表皮内癌前病变，紫外线长期暴露是其主要的致病因素，其病理特征为皮损处存在多样异型性的角质形成细胞[2]。皮损的特征性表现为:长期日光暴露区域的弥漫性潮红，同时伴有角化过度或覆盖鳞屑的斑块，表面粗糙如砂纸状，多分布在面、耳、手臂和手背侧、头皮等日光暴露较多部位。其中手背和前臂处的皮损可表现为过度角化型或者疣状[3]。

在AK 发病的过程中，紫外线的暴露被认为是其最主要的致病因素之一，此外已被证实的与AK 发病相关的因素还包括老年、男性、发病部位（如头面颈部）、地理位置（如赤道周围地区、热带、亚热带）、皮肤色素沉着状态、病毒感染（如人乳头瘤病毒）和免疫抑制状态（如移植后）、电离辐射状态、基因倾向（如着色性干皮病、白化病等）和是否有皮肤肿瘤病史等[4-5]。本文将着重更新和讨论AK 的发病机制以及相关主要研究进展。

1 p53 基因突变

p53 基因的突变被认为是AK发病的一个重要环节。p53基因主要在调节细胞周期以及DNA 的损伤修复中发挥作用，其突变会导致宿主基因的不稳定性，使后续的多种基因累计突变的可能性增高，是肿瘤发生发展的早期事件。在p53-/-的小鼠中，紫外线暴露后发展为AK 以及皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）的概率明显增高[6]；从AK 进展至皮肤角质形成细胞肿瘤，p53 的在核内的表达也逐渐增高，均提示p53 的基因突变与AK 皮损的形成以及进展有着密切的联系[7]。

AK中异常激活的血管内皮生长因子受体和酪氨酸激酶Fyn 通过原癌基因c-Jun 依赖途径可以下调p53 的mRNA 与蛋白水平[8-9]；该通路同时可以促使肿瘤抑制基因Notch1 的表达下降，影响其对Wnt 以及Shh 等肿瘤形成相关通路的抑制作用，从而启动后续相关致瘤分子的激活[10]。此外，p53 还与细胞衰老凋亡密切相关，其突变会影响细胞凋亡与生存平衡，导致癌变细胞的过度增殖；p53 参与表皮间充质转换、调节细胞与胞外基质相互作用以及激活受体酪氨酸激酶相关通路，通过多项途径调控AK 的发生发展过程。

2 免疫异常

AK 中的炎症反应主要通过花生四烯酸途径来调控，通过产生一系列促炎因子、活化肥大细胞和诱导巨噬细胞迁移，从而导致脂质过氧化，皮损处的T 淋巴细胞和朗格汉斯细胞聚集，以及凋亡受体Fas 和FasL 的表达减少。炎症反应不仅在AK 的发病中起了重要作用，同时也是AK 向转移性cSCC 发展过程中的一个重要环节。AK 抗炎治疗有效也说明了炎症在其发病过程中确实有一定的作用[11]。

通过分析多个公开发表的AK 与cSCC 的RNA 测序数据集表明，从AK 进展至cSCC，体细胞突变的频率增高，自身免疫能够有效识别肿瘤抗原的能力降低，T 细胞识别受体识别MHC-I 结合的肿瘤抗原的能力下降，同时由于肿瘤中一些能够诱导免疫反应的肿瘤抗原在cSCC中未能有效地表达，进一步使得机体免疫识别的能力下降[12]。

免疫监视功能受损和清除可疑异型细胞能力下降也是AK 发病免疫机制的一部分。紫外线照射后使得一系列可溶性的免疫抑制因子，如IL-4、IL-10、TNF- 和PGE2，以及血小板活化因子和活性氧自由基等产生增多，反式尿刊酸转变为具有免疫抑制作用的顺式尿刊酸，Toll 样受体3 和4被活化，这些改变促使以朗格汉斯细胞细胞为主的抗原提呈细胞的形态学发生改变和功能受损，表面MHC-II 类分子、CD40、CD80 和CD86 的表达减少，免疫监视能力下降，因而肿瘤细胞得以进一步发生发展[13-14]。在长期使用免疫抑制剂的患者中，易出现表皮细胞异型性，发生AK，以及AK 进展为皮肤肿瘤的比率均较高。在接受实体器官移植的患者中，非黑色素型表皮肿瘤是最常见的肿瘤。澳大利亚的1 项研究调查了495 例肾移植或肝移植术后的患者，其平均年龄为54 岁，平均使用免疫抑制剂的时间为8.9年，其中AK 的发病率为80%，其中30%的患者有超过5处以上的皮损[15]。免疫受损患者中AK 的发病率明显高于免疫功能正常的患者，这也提示免疫异常在AK 发病中的重要作用。

3 氧化应激

由于过量的紫外线照射，从而导致过氧化物蓄积以及脂质过氧化，使得基因组和线粒体的DNA 受损。通过免疫组化的方式比较氧化应激相关指标在AK、cSCC 皮损处以及正常组织中的表达差异，发现AK 以及cSCC 中DNA、蛋白质和脂质的氧化应激水平均明显高于正常组织[16]。脂质的过氧化会导致，-不饱和醛类物质的生产，例如丙二醛，这些物质具有显著的致癌致突变作用。体外培养的表皮角质细胞以及正常皮肤组织，当给予大量紫外线照射后，也会导致丙二醛、双氢赖氨酸的生成以及特异性表位的形成[17]。氧化应激可通过一系列信号转导通路的改变，使得细胞膜酪氨酸激酶磷酸化，表皮生长因子、Ras 和RAF 的激活，活化NF-kB 通路，释放一系列炎症因子(IL-1、TNF和IL-6 等），进一步促使细胞异型化乃至肿瘤的形成[18]。

4 其他因素

目前也发现长链非编码RNA（long noncoding RNA，LncRNA）在表皮细胞异型化中发挥重要作用。在紫外线UVA 与UVB 作用下，表皮细胞的LncRNA 表达谱发生变化，已有数个LncRNA 被证实与表皮肿瘤的发生发展密切相关[19]。LncRNA PICSAR 可以通过下调DUSP6 的表达，提高ERK1/2 的活性，从而促进肿瘤细胞增殖[20]。并且PICSAR 还能够通过下调2 1 和5 1，抑制肿瘤细胞黏附和促进肿瘤细胞侵袭[21]。此外，受 p53 调控的 LncRNA LINC00346，通过影响STAT3 的表达和活性而上调一系列基质金属蛋白酶，最终提高肿瘤细胞的侵袭能力[22]。

同时，基质/间质的相关因素如皮肤成纤维细胞的衰老、肿瘤相关成纤维细胞的产生以及其诱发的相关炎症反应可以促使表皮细胞的局部癌变[23]。Notch 信号通路的关键效应分子CSL的下调或者沉默会导致皮肤成纤维细胞衰老[24]。小鼠间质CSL 基因的缺失会导致其皮肤出现皮肤成纤维细胞的衰老和炎症细胞浸润等类似局部癌化的表现[25]。CSL还能够与p53 基因发生交互作用，下调p53 基因的表达与活性，使得肿瘤相关成纤维细胞基因抑制状态解除，表达增加，肿瘤细胞易发生增殖和转移。

5 小结

综上所述，AK 的发病与多个组织、细胞和分子层面的因素相关，这其中p53 基因突变、免疫相关因素以及异常的氧化应激是目前研究所发现的主要致病环节。除此之外，新型调控因素例如长链非编码RNA和皮肤及肿瘤成纤维细胞的致病作用也进一步得到关注，今后仍需更多的机制研究，探索AK 发病过程以及明确各项致病因素之间的相互作用与联系，从而更好地指导治疗方式和靶点的选择。