儿童过敏性疾病危险因素及高危儿早期筛查

马卓颖 胡 燕

重庆医科大学附属儿童医院儿童保健科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿童营养与健康重庆市重点实验室（重庆 400014）

过敏性疾病（allergic diseases）是机体受抗原性物质（也称过敏原），如花粉、粉尘、食物、药物等刺激后，引起的组织损伤或生理功能紊乱，属于异常或病理性的免疫反应。过敏性疾病主要包括食物过敏（food allergy，FA）、特异性皮炎（atopic dermatitis，AD）、过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）和支气管哮喘（bronchial asthma，BA）。近年来婴幼儿过敏性疾病发病率不断升高。世界卫生组织也将过敏性疾病列为21世纪最严重的公共卫生问题之一。罹患过敏性疾病患儿可出现消化道、呼吸道、皮肤黏膜等多系统受累表现，生长发育及生活质量亦会受到严重影响。由于过敏性疾病尚无有效的治疗方法，婴儿预防过敏将有助于阻断过敏进程，而寻找影响过敏性疾病发生的危险因素，筛查过敏性疾病高危儿至关重要。

1 过敏性疾病发生危险因素

1.1 遗传因素

临床资料显示，过敏性疾病具有一定遗传倾向。父母或同胞患有花生过敏者，患过敏性疾病的危险性将上升7倍；若同卵双生子之一患花生过敏，另一子患AD风险较正常人群高10倍[1]。父母双方均有过敏性疾病家族史的后代，较父母中一方有过敏性疾病家族史的后代的过敏风险明显增高（62%对37%）[2]。双生子研究显示，同卵双生子共患AD的概率较异卵双生子高，并且同卵双生子之一患有AD，则其同胞患病概率为86%，而异卵双生子则为21%[3]。国内学者对AR的遗传流行病学调查研究发现，在家族史阳性的情况，第一代、第二代、第三代人AR的发病率分别为12.11%、5.12%、2.75%，显著高于普通人群发病率（1.20%）[4]。芬兰报道3 170例儿童FA测试阳性结果累积发生率与其父母过敏症状之间存在相关性，即父母每增加一个过敏症状，子代FA测试阳性结果风险增加1.3倍[5]。西班牙学者发现，有BA家族史的儿童，其患BA的风险为无家族史儿童的1.78倍[6]。以上研 究均提示遗传因素在过敏性疾病发生中具有重要作用。

近年来，过敏性疾病相关基因的研究亦取得较大进展。2010年发表的BA全基因组分析，证实BA为多基因疾病[7]。2018年有报道，欧洲大样本研究，16个基因位点与欧洲人群BA发生极为相关[8]。此外，有学者综述儿科领域32篇FA基因研究，FLG、HLA和IL13与FA相关性高[9]。2017年GWAS（genome-wide association study）研究湿疹、花粉症或BA患者与正常人群的全基因组数据（n=360 838)，发现基因组中136个位点与一种或几种过敏性疾病风险有关，这些基因大多数都参与免疫调节；其中16个基因的DNA甲基化发生改变，这可能是环境因素触发和促进过敏反应的基因调控方式[10]。因此，过敏的发生与否最终可能取决于遗传因素以及环境因素的共同影响。

1.2 环境因素

与西方国家类似，中国儿童过敏性疾病亦呈上升趋势[11-13]。这种快速上升尚不能用遗传因素完全解释，因此环境因素对过敏性疾病的发生可能产生重要影响。文献报道，常见影响过敏性疾病发生的环境因素包括过敏原暴露、任何引起机体微生物改变的因素、空气污染等。

1.2.1 过敏原暴露 “无暴露、不过敏”，过敏原暴露是过敏性疾病发生的始动因素。生命早期，甚至是胎儿期经母体接触的食物（牛奶、鸡蛋、花生等）、室内（尘螨、宠物毛屑、霉菌等）、室外（各种花粉等）过敏原暴露均可影响过敏性疾病的发生。众多研究表明，AD、AR、BA发生与过敏原致敏具有极强的相关性。虽然过敏原暴露如何导致过敏症状发生的机制尚不完全清楚，但过敏症状的发生发展及严重程度确实受到机体暴露于过敏原的时间及剂量的影响。近期有研究报道，5月龄内婴儿的气道过敏原致敏会增加BA发生风险并持续至青春期[14]。生命早期发生的FA更能显示过敏原暴露时间与症状间的关系。生后摄入的食物是婴儿最早接触的过敏原之一，长期以来被认为是影响FA发生的危险因素。在婴儿喂养指南中，固体食物引入的最佳时间一直备受争议。传统观念认为，由于婴儿期免疫功能及肠道通透性不成熟，早期引入固体食物会增加过敏性疾病发生的风险。故自20世纪60年代以来，喂养指南中婴儿固体食物引入时间一直在发生变化，由最初3月龄引入固体食物，到90年代早期的6月龄引入；甚至到2006年，美国过敏、BA和免疫学会在综述52个研究后，仍然认为早期引入固体食物可能增加FA风险，因此仍然支持2000年美国儿科学会对高危儿延迟引入某些食物的建议[15]。然而，这一做法似乎并没有降低FA的发生。不仅如此，延迟引入固体食物可能增加过敏风险的研究也陆续发表。2016年对146项有关固体食物引入与过敏的研究进行meta分析[16]，包括新英格兰杂志近期发表的LEAP（learning early about peanut）研究、EAT（enquiring about torlerance）研究，结果发现，有高质量证据显示，早期摄入花生（4～11月龄）的婴儿发生花生过敏的相对危险度为0.29（降低约81%）。故美国及欧洲过敏学会均已在近期修订了花生引入或婴儿喂养指南[17]。

1.2.2 微生态 在易感人群中，任何引起生命早期微生物改变的因素均可影响过敏性疾病的发生。机体微生物的变化可影响免疫系统的正常发育，从而使个体易于发生过敏性疾病，这是“卫生学假说”的基础。人体微生物组包括所有肠道、呼吸道、皮肤等来源的菌群，这些微生物组的改变可能在过敏性疾病易感性中发挥重要作用，尤其是生命早期免疫系统尚不成熟时。研究发现很多因素可以影响婴幼儿微生物定植，包括产前或产后用药、母亲分娩方式、婴幼儿喂养方式等。如孕期或婴儿期使用抗生素、乙酰氨基酚、布 洛芬等药物可增加后代牛奶蛋白过敏、BA等风险[18-19]。剖宫产与过敏间的关系研究亦较多，通过剖宫产出生的婴儿接触微生物比自然分娩者晚，至少六周龄肠道菌群组成也不相同[20]，其免疫系统的成熟亦迟于自然分娩儿[21]，从而增加过敏性疾病发生风险。然而也有研究表明剖宫产与过敏性疾病的发生无明显相关性[22]。因此人体微生态改变如何影响过敏性疾病发生还需要更多循证医学证据。孕期及婴幼儿生活环境等可影响机体微生物的多样性。“生物多样性假说”认为儿童期环境中微生物暴露不足，会阻碍机体正常微生物群形成，最终导致免疫失衡[23]。研究表明，生活在农场环境的儿童过敏性疾病的发生率低于生活在城市环境儿童[24-25]，家庭成员数量不同机体微生物暴露也不相同[26]。除了环境生物多样性，特殊微生物的代谢产物（内毒素等）目前已被证实在免疫耐受形成过程中起关健作用。因此，微生物组对免疫 系统的影响为预防和治疗过敏性疾病提供了新的思路。

1.2.3 空气污染 近年来，越来越多的研究关注空气污染对健康的影响。WHO在2016年报告世界92%的人群生活环境存在空气污染，即空气中平均颗粒物直径超过2.5微米（PM2.5）。尽管在很多政策支持下空气污染得到很大改善，但室内（烟草烟雾等）、室外（汽车尾气等）的空气污染仍是威胁人体健康的重要原因。近年来的研究开始关注空气污染对过敏性疾病发生的影响。德国一项研究发现，产前及产后暴露于烟雾环境者较无暴露者子代更易发生FA[27]。此外，驱蚊剂、杀虫剂的主要成分为挥发性有机化合物，其在空气中化学分解之后产生的气体某些成分本身就是空气污染物，长期使用可对人体产生危害。有研究表明儿童暴露于挥发性有机化合物的环境下出现BA症状的风险将会增加[28]。肺是对空气污染最为敏感的器官。众多研究显示汽车尾气会影响肺功能，导致BA及慢性阻塞性肺部疾病。生后汽车尾气暴露（尤其是1岁内）可影响肺功能及后期BA发生[29]。提示BA的预防可能需提前至妊娠期及婴儿期。尽管如此，争议同样存在，有研究并未发现烟雾环境暴露与儿童对室内过敏原致敏相关[30]。这些研究结论的不一致可能源于环境污染物难以定量检测，即环境污染对过敏性疾病发生的影响可能存在量效关系。尽管结论存在争议，但就整体健康而言，仍应倡导尽量减少儿童暴露于空气污染环境中。

2 过敏性疾病高危儿筛查

目前明确过敏性疾病高危儿的方法为询问过敏性疾病家族史，若父母一方或双方或同胞患有过敏性疾病，则确定为过敏性疾病高危儿[31]。然而，越来越多的研究显示，过敏家族史并不能很好地预测过敏性疾病高危儿，如：BA阳性家族史预测过敏性疾病高危儿的灵敏度为4%～43%，特异度仅为11%～37%[32]；近1/2的FA患儿并没有过敏家族史[33]。在我国，很多家长或基层医师对于过敏性疾病缺乏了解，因此家长不去就诊或未得到正确诊断而被误判断为过敏性疾病家族史阴性。因此，单由询问过敏性疾病家族史确定过敏疾病高危儿的方法临床应用价值有限。联合家族史和环境危险因素以增加预测过敏性疾病高危儿筛查的准确性非常必要。

国外有报道采用多种危险因素评分筛查气道过敏高风险儿童，结果显示：当各因素评分和≤2.6时，儿童几乎不会发生过敏性疾病，而＞5.31时儿童极可能发生过敏性疾病[34]。国内亦有预测FA高危儿的模型研究[35]，当儿童各危险因素赋值和≥2.85时，即可将其视为FA高风险儿童。值得注意的是，根据多因素分析结果，家族史阳性仅赋值为2.23，进一步说明单一过敏家族史不能很好地预测FA高危儿，必须至少同时具备一项及以上的环境危险因素时，才能取得较好的预测价值。即使是家族史阴性，当环境因素效应逐渐叠加累积达到一定程度时，也可导致过敏性疾病的发生。由此可见，联合家族史及环境危险因素建立的过敏风险评分方法可以用作筛查过敏性疾病高危儿的措施，确定重点预防对象以减少过敏性疾病的发生。

过敏性疾病发病机制复杂，不同的环境因素作用于不同基因背景的个体可以产生不同的免疫结局。此外，除上述基因与环境因素外，个体生活方式、心理压力、社会经济状况等均可影响其发生发展。尽管如此，生命早期环境危险因素的控制可能是预防过敏性疾病的关键。综合考虑过敏疾病家族史及环境因素有助于更准确筛查过敏高风险儿童，选择更具成本-效益的预防措施以减少过敏性疾病发生。