重视过敏性疾病高风险儿童的早期筛查

胡 燕 毛 萌

1.重庆医科大学附属儿童医院（重庆 400014）；2.四川大学华西第二医院（四川成都 610041）

21世纪以来，儿童疾病谱发生了很大的变化。随着公共卫生的普及和医疗水平的提高，计划免疫覆盖率的不断提升，传染性疾病的发生率显著下降，严重程度降低，而过敏性疾病（如食物过敏、特应性皮炎、过敏性鼻炎及哮喘）和自身免疫性疾病则呈现上升趋势。罹患过敏性疾病的患儿可出现消化道、呼吸道、皮肤黏膜等多系统受累表现，其生长发育及生活质量亦会受到不同程度的影响；且对过敏性疾病的治疗也给家庭及社会带来沉重的经济负担。因此，世界卫生组织已将过敏性疾病列为21世纪最严重的公共卫生问题之一。

对于任何疾病的管理都应秉持预防重于治疗的原则。虽然预防医学的很多思想早期是由临床医师提出的，如1796年琴纳首创牛痘苗并在人体预防接种成功和推广等，但自19世纪末，临床医学与预防医学开始出现分离以来，医疗保健事业得到了长足的发展，但同时也使预防与临床的结合不甚紧密甚至脱节，如重治疗轻预防，重个体轻群体，其结果是医疗费用大增，医疗卫生资源分配不均等。面对过敏性疾病增加且尚缺少有效治愈方法的困境时，欲减少其危害的关键就在于预防。

中华医学会儿科学分会各学组联合《中华儿科杂志》，自2009年来先后发表5篇儿童过敏性疾病相关专家共识和建议，均强调早期预防过敏性疾病的重要性及措施。然而，仍有部分临床医师对于过敏性疾病预防的可能性存在困惑。同时，在所有的专家共识和建议中均提及预防的对象是过敏高风险儿童。因此如何更准确地筛选出过敏高风险儿童也是儿科医师面临的巨大挑战。

1 过敏性疾病预防的可能性

过敏性疾病的发生具有一定的遗传倾向，但遗传因素尚不能完全解释，近20～30年来过敏性疾病患病率呈快速上升的趋势，因环境因素在其发生中可能也起到重要作用。易感机体与某些环境因素相互作用即可触发过敏反应。越来越多的研究显示，可以通过控制环境危险因素或诱导易感机体的表观遗传改变，甚至积极诱导对特定过敏原的耐受预防过敏性疾病。

过敏性疾病常见环境危险因素主要包括食入（如牛奶、鸡蛋、花生、鱼虾等）、吸入（如花粉、尘螨、霉菌等）过敏原，或空气污染物（如烟草烟雾、汽车尾气等）的暴露以及引起机体微生态改变（产前或产后用药、母亲分娩方式、婴幼儿喂养方式、呼吸道感染等）的因素[1]。过敏原暴露是过敏性疾病发生的始动因素，过敏症状的发生发展及其严重程度受到机体暴露于过敏原的时间及剂量的影响。生命早期发生的食物过敏能较好地反映过敏原暴露时间与症状间的关系。传统观念认为，由于婴儿期免疫功能及肠道通透性不成熟，早期引入固体食物会增加过敏性疾病发生的风险。然而，2016年的meta分析回顾146篇关于固体食物引入与过敏的研究[2]，其中包括新英格兰杂志近期发表的LEAP（learning early about peanut）研究[3]、EAT（enquiring about tolerance）研究[4]，结果有高质量证据显示，早期摄入花生（4～11月龄）的婴儿发生花生过敏的相对危险度为0.29（降低约81%）。故美国及欧洲过敏学会均已在近期修订了花生引入或婴儿喂养指南。但是，对于鸡蛋、鱼类等其他食物何时引入、是否有类似结果、是否具有种族差异等还需要进一步研究。由固体食物引入时间的研究可见，减少抗原暴露虽然可减少对婴儿免疫系统的刺激，但却可使基因易感个体的致敏免疫反应失调；而适时的抗原暴露可恰当地“训练”婴儿的免疫系统，预防过敏性疾病的发生。此外，过敏原暴露途径亦会影响免疫结局，如过敏原皮肤暴露更易产生致敏，且一旦致敏难以形成耐受，相反消化道暴露则易于耐受[5]。因此，选择恰当的过敏原暴露时间、部位、剂量将有助于预防过敏性疾病的发生。

机体微生物的变化可影响免疫系统的正常发育，从而使个体易于发生过敏性疾病，这是“卫生学假说”的基础。人体微生物组包括所有肠道、呼吸道、皮肤等来源的菌群。在易感人群中，任何引起生命早期微生物改变的因素均可影响过敏性疾病的发生。研究发现，很多因素可以影响婴幼儿微生物定植，包括产前或产后用药、母亲分娩方式、婴幼儿喂养方式、呼吸道感染等，从而增加过敏风险。2016年《科学》杂志报道，口服耐受产生的必需条件除肠道内膳食抗原外，尚需肠道菌群存在[6]，可见肠道菌群在诱导口服耐受中非常重要。2015、2016年世界过敏组织先后发表关于益生菌和益生元在预防过敏性疾病中的作用指南，提出对于过敏高风险儿童可以采用益生菌预防湿疹，而对于不能母乳喂养的儿童建议均采用含益生元的配方[7-8]。调节肠道微生态为预防和治疗过敏性疾病提供了新的思路。

此外，表观遗传学的发展为过敏性疾病的预防提供了新的可能性。表观遗传学可以解释，为什么遗传和环境因素相互作用可产生不同临床表型。表观遗传机制在过敏性疾病发生中的研究尚不充分，有限证据显示，表观遗传可能介导某些环境因素对过敏性疾病发生的影响[9]。其中DNA甲基化可以显著抑制过敏相关基因的表达，最终影响细胞、组织及机体的功能。富甲基饮食可以使启动子CpG岛DNA甲基化水平上升，从而降低转录活性和mRNA在某些基因的表达[9]。2017年本研究分析湿疹、花粉症或哮喘与正常人群的全基因组数据（共360 838例），结果发现，基因组中136个位点与一种或几种过敏性疾病的风险有关，这些基因大多数都参与免疫调节；其中16个基因的DNA甲基化发生改变，这可能是环境因素触发和促进过敏反应的基因调控方式[10]。由此可见，DNA甲基化改变有望成为预测过敏高风险儿童或诊治过敏性疾病的生物标志物。

2 确定过敏高风险儿童的必要性

过敏性疾病的预防亦包括3级：Ⅰ级预防是回避过敏原或阻断致敏途径（使机体不产生特异性IgE抗体）；Ⅱ级预防是通过各种措施使已致敏个体不产生过敏症状；Ⅲ级预防是在回避过敏原的同时对症治疗，并在必要时进行特异性免疫治疗。对于过敏性疾病的预防更强调Ⅰ级、Ⅱ级预防措施。然而研究证实，胎儿免疫系统即可通过母体接触过敏原而致敏，故过敏性疾病的Ⅰ级预防常常难以实现，于是Ⅱ级预防成为临床医师关注的重点。对数个出生队列进行分析发现，对过敏原产生耐受的窗口期随过敏原的不同而有差异，如食物过敏原，婴儿期是诱导耐受的关键时期，尤其是4～6月龄；而对吸入性过敏原易于耐受多在生后2～3年内，且早期食物致敏的儿童后期更易发生吸入过敏原致敏，故筛选过敏高风险儿童并采用合理方法进行预防的“窗口期”应在3岁以前[11-12]。

预防目标人群的选择应充分考虑预防措施的成本-效益关系。当采用的预防措施有效，且无创、经济、易于施行时，应尽可能对所有人群进行预防，如提倡母乳喂养，4～6月龄引入固体食物并在婴儿期增加食物多样性等。而当预防措施可能有效、但需要较高成本时，则需要衡量成本-效益关系，建议选择高风险人群进行预防，如对不能母乳喂养的过敏高风险儿童采用经临床验证有效的部分水解配方奶喂养、营养素干预（维生素D、益生菌、益生元、鱼油等）、免疫调节肽及疫苗等预防过敏性疾病的发生。因此，早期筛查过敏高风险儿童非常重要。

3 早期筛查过敏高风险儿童的方法

迄今为止，临床确定过敏高风险儿童的方法为询问过敏性疾病家族史，若父母一方或双方或同胞患有过敏性疾病，则确定其为过敏高危儿。值得思考的是，由于过敏性疾病可发生于任何年龄，可能导致临床筛查过敏高危儿时其一级亲属尚未发病或仅祖辈罹患过敏性疾病，这种情况下对过敏家族史的判断就很困难。此外研究报道，采用阳性过敏性疾病家族史来预测哮喘发生的灵敏度仅为4%～43%，特异度也仅为11%～37%[13]，近1/3～1/2的过敏患儿并没有过敏家族史[14]，即使在欧洲等发达地区，仍有约45%过敏性疾病未得到诊断[15]。中国为发展中国家，一方面由于多数医院缺少过敏专科医师，对过敏性疾病可能存在漏诊误诊；另一方面因家长对过敏性疾病症状缺乏了解，未及时就诊，这都使得可能被误判为过敏性疾病家族史阴性。因此，单纯询问过敏性疾病家族史确定过敏高危儿的可靠性有限。过敏性疾病是遗传与环境因素相互作用的结果，故对于过敏性疾病家族史阴性儿童，预防过程中更应重视生命早期环境因素的影响[16]。因此，联合家族史和其他环境危险因素以增加预测过敏高危儿筛查的准确性非常必要。

在LEAP研究中，将过敏高危儿定义为：早期发生的严重湿疹或由皮肤点刺试验确定的鸡蛋致敏[3]，提示对于过敏高危儿的筛查标准在临床工作中已发生变化。已有研究通过联合过敏疾病家族史和环境因素预测过敏高危儿获得初步结果。2017年国外学者通过回顾性研究，分析3～17岁儿童（888例健康儿童、386例过敏患儿）的特应性家族史及环境因素，获得影响儿童过敏性疾病的危险因素；同时通过回归方程，建立利用多种危险因素评分筛查气道过敏高风险儿童。结果显示，当各因素评分和≤2.6时，儿童几乎不会发生过敏性疾病，而＞5.31时儿童非常可能发生过敏性疾病[17]。2019年国内亦有预测食物过敏高危儿的模型研究，当儿童各危险因素赋值和≥2.85时，即可将其视为食物过敏高风险儿童[18]。值得注意的是，根据多因素分析结果，特应性家族史阳性仅赋值为2.23，提示单一过敏家族史不能很好地预测食物过敏高危儿，必须至少同时具备一项或以上的环境危险因素时，才能取得较好的预测价值。即使是家族史阴性，当环境因素效应逐渐叠加累积达到一定程度时，也可导致过敏性疾病的发生。当然，上述结果均来源于回顾性研究，其结论尚需多中心、前瞻性队列研究进行验证。但在临床工作中联合过敏性疾病家族史及环境危险因素建立的过敏风险评分方法可作为早期过敏高危儿筛查的一种尝试。

综上，过敏性疾病发病机制复杂，不同的环境因素作用于不同基因背景的个体可产生不同的免疫结局。虽然很多早期预防过敏性疾病的措施还需进一步证实其有效性，但预防仍然是过敏性疾病管理中的重要环节。临床医师在选择预防措施前应重视评估过敏疾病风险因素，综合考虑过敏性疾病家族史及环境因素的影响，积极开展更准确筛选过敏高风险儿童的多中心、前瞻性队列研究，以利于选择更具成本-效益的预防措施以减少过敏性疾病的发生。