低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他临床应用若干问题

涂岩 张晓良

210009 南京，东南大学附属中大医院肾脏科

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)的重要临床表现，促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的相对或绝对缺乏是肾性贫血的最主要原因。目前肾性贫血的治疗主要是EPO类似物(EPO analogue，ESA)联合铁剂替代输血，但因其副作用，临床使用受限。低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)是调控EPO基因表达的转录因子，而脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase，PHD)是调节HIF降解的限速酶。PHD抑制剂(prolyl hydroxylase inhibitor，PHI)能够稳定HIF而促进EPO表达。作为这一理论在临床转化的代表典范，罗沙司他(roxadustat)作为全球首个HIF-PHI治疗肾性贫血的1.1类新药率先在中国完成了III期临床试验，并于2018年底在中国获批上市。2019年7月《新英格兰医学杂志》发表了相关研究文章[1-2]。罗沙司他虽已上市，但目前的用药经验大部分来自于我国的III期临床的300多例透析患者及100余例非透析患者。因此对于广大临床医生来说，缺乏长期用药经验。笔者作为中国III期临床试验主要参研单位的项目负责人，结合目前临床实际情况，对该药在临床应用过程中的若干问题简要归纳如下，以供临床医生参考。

一、罗沙司他的适应证如何掌握？哪些情况下使用罗沙司他要慎重？

目前我国获批的适应症为CKD引起的贫血，包括透析及非透析患者[3]。日本获批的适应症为透析患者的肾性贫血[4]。临床中CKD患者基础疾病较多，临床表现多种多样，尤其是透析患者，除肾性贫血外，常常合并矿物质和骨代谢异常、营养不良、糖尿病、高血压、心脑血管疾病、慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、尿毒症心肌病、炎症状态等。因该药为全球首创，在中国进行的III期临床试验过程中考虑到安全性等问题，研究未纳入心功能III级、IV级患者，人类免疫缺损病毒、乙型肝炎表面抗原及丙型肝炎病毒抗体阳性患者，急性、亚急性心脑血管事件患者，慢性炎症性疾病(系统性红斑狼疮、血管炎、类风湿关节炎)患者，明显感染、单纯红细胞再生障碍性贫血等患者，此外18岁以下未成年人及肝功能超过正常值上限1.5倍的患者也未纳入本临床研究观察范围内[1-2]，因此对于这些患者在治疗肾性贫血方面临床医生需谨慎选择。

二、结合临床试验设计，目前推荐使用罗沙司他的时机如何掌握？罗沙司他的起始剂量如何计算？

该药目前除中国外，仅在日本获批上市(2019年9月上市)，目前的用药依据来自于各自国家的II、III期临床用药经验。中国III期临床以患者体质量作为罗沙司他起始给药剂量的依据，而日本以患者既往EPO使用剂量作为给药依据。结合两国的试验方案，正在使用EPO的患者在血红蛋白(Hb)为90～120 g/L时，可转换为罗沙司他口服给药；既往未用过EPO的患者在Hb为70～100 g/L时可考虑给药。

中国的药品说明书中明确提出本药的起始治疗须在专业医疗人员的监督下进行，患者推荐的初始剂量是基于患者的体质量，透析患者为每次100 mg(45～60 kg)或120 mg(≥60 kg)，非透析患者的初始治疗剂量为每次70 mg(45～60 kg)或100 mg(≥60 kg)，频率均为3次/周，口服给药[3]。而日本推荐的剂量是基于患者既往是否接受ESA治疗及ESA的使用剂量，既往未接受ESA治疗的推荐初始剂量为每次50 mg，3次/周，接受过ESA治疗的初始剂量为每次70 mg(<4 500 IU/周)或100 mg/d(≥4 500 IU/周)，3次/周[4]。我国的III期临床研究中，与对照组相比，罗沙司他组受试者2周起效，在8～10周达到治疗目标，并在后续的随访期中Hb持续保持平稳的目标水平；随访期中受试者用药剂量无论是炎症状态组还是非炎症状态组在用药四周后即开始减量，在26周试验过程中罗沙司他组始终保持缓慢减量的状态，至26周时罗沙司他组治疗剂量相比0周的起始剂量下降约1/3[1-2]。

日本目前发表的关于腹膜透析患者的数据中未经过ESA治疗的受试者分别接受50 mg或70 mg的罗沙司他治疗，既往接受ESA治疗的患者分别接受70 mg或100 mg治疗，这些患者8周内Hb均逐渐升高，8周后直到治疗结束稳定在目标范围内[5]。两个国家受试者人种相同，结合中国及日本的说明书剂量，参照试验中的数据，对于血液透析干体质量<60 kg、既往未使用ESA治疗或ESA治疗的周剂量偏小患者的初始治疗剂量不宜偏大，可考虑适当减少一至两个剂量单位，然后密切观察治疗效果。我国III期试验中纳入腹膜透析患者33例，未进行单独亚组分析，考虑到腹膜透析患者仍有部分残余肾功能，并参照日本的数据，腹膜透析患者的初始治疗剂量为50 mg或70 mg相对更加安全；我国非透析患者起始剂量相比透析患者低了一个剂量单位，我中心在试验过程中受试者同样出现治疗剂量逐渐减量的情况，因此非透析患者的初始剂量为50 mg或70 mg，治疗效果应不差。

三、罗沙司他在临床使用过程中剂量如何调整？

确定患者的起始治疗剂量后，后续面临的便是临床疗效的观察及药物剂量的调整，现有的数据表明大部分患者在8～10周的时间内Hb可以达到目标水平，临床随访频率及药物的及时调整显得尤为重要。

这样一个复杂的剂量调整表在早期是很难掌握的，甚至在药物临床过程中也有部分研究者在访视过程中未将受试者用药剂量调整正确，出现了不同程度的方案违背，对于大部分未接触药物研究的临床医生来说更是难上加难。尽管药物剂量的调整通常为每4周进行一次，在早期建议患者尽量每两周进行一次血常规的检测，对于血常规结果的判定临床医生一定要慎重，掌握药物剂量调整梯度，药物剂量调整宁小勿大，宁减勿增，尽量避免出现没有及时减量的情况出现，尤其是腹膜透析患者和非透析患者可能短时间内快速起效，临床医生须格外关注患者的Hb在2周内增加>20 g/L且Hb值>90 g/L，则剂量应降低一个阶梯，必要时停药。对于少数治疗效果欠佳需要增加剂量的患者，该药目前建议的最大剂量为200 mg或不超过2.5 mg/kg，以先达到的剂量为准。

四、罗沙司他靶目标如何掌握？达到靶目标后，是停药还是减少剂量维持？通常维持剂量是多少？

目前中国的罗沙司他说明书治疗剂量调整表中将Hb达到130 g/L作为停药标准，待患者Hb<120 g/L后再恢复给药并且降低一个剂量单位[3]。而我国目前透析患者Hb达标的标准为110 g/L，对于透析患者是否当患者Hb达到130 g/L才停药，120 g/L以下恢复给药，临床医生最好综合考虑患者年龄、基础疾病、透析通路等因素适当调整Hb的靶目标值。不同患者临床中最终的维持剂量因人而异，在III期试验中，我中心多数受试者维持剂量约150～210 mg/周。

五、罗沙司他治疗两周即开始起效，升高幅度也较大，短时间内Hb升高过快是否会增加心血管事件？对血液透析患者血管通路是否有影响？

罗沙司他治疗两周后，与安慰剂或EPO相比，Hb升高幅度均有统计学差异，个别受试者出现两周内Hb升高超过20 g/L，但目前为止罗沙司他组与EPO组相比并未增加心血管事件[1-2]。2019年美国肾脏病年会公布一项罗沙司他心血管事件汇总分析报告，显示初始透析患者与EPO组相比，罗沙司他组MACE、MACE+风险均低于EPO组，透析依赖性患者中罗沙司他组MACE+风险显著低于EPO组，非透析依赖性患者罗沙司他心血管风险与安慰剂相当[6]。随着我国医疗水平的提高，透析患者年龄及透析龄也逐年增大，罗沙司他III期试验中透析及非透析人群平均年龄分别为(47.6±11.7)岁和(54.7±13.3)岁，平均透析龄(4.5±3.5)年[1]，高龄及透析龄较长的患者在试验中的数据并不多，这部分患者使用时是否会出现心血管事件需在后续的临床应用中加强观察。血液透析患者的血管通路是他们的生命线，在III期试验中，罗沙司他组患者发生血管通路并发症6例(3%)，对照组发生血管通路并发症3例(3%)，两组发生率相比,差异无统计学意义，两组受试者在试验过程中血压升高不良事件的发生率分别为12.3%及16.0%，血栓事件与血压升高二者间并未发现有相关性[1]，仍需临床研究进一步观察。

六、如何评价可能的不良反应，比如高钾血症？

罗沙司他上市后，作为全球领先上市的新药，大家除了关注药品本身的有效性，更加关注它的安全性，第一版说明书中也提到了高钾血症的问题，该问题需分两方面看待：一方面,说明书中提到的不良反应是来源于药物临床试验中研究者判断的不良反应报告，不同研究中心及研究者判断标准不同，可能与药物使用相关，也可能与药物使用无关，并非药物相关的不良反应；另一方面，CKD患者经过纠正贫血治疗后各个方面情况都在改善，尤其是食欲方面改善明显，血钾相对容易升高，但在整个药物临床过程中罗沙司他组与对照组之间的血钾水平比较,差异无统计学意义。因此,新版的说明书中未再将高钾血症单独提及。但新药在使用过程中，对任何可能出现的药物相关不良反应都要高度重视，毕竟中国目前长期使用该药的患者并不多。

七、临床上使用重组人EPO治疗贫血时，通常体内的外源性EPO水平达到很高时才能起到纠正贫血作用，而罗沙司他促进体内产生内源性EPO，二者有何区别？

外源性EPO进入人体后，需与EPO受体结合发挥作用，但血中EPO水平通常超过机体内正常上限数倍甚至百倍才能发挥作用，而罗沙司他在体内抑制HIF-PHI，促进内源性EPO产生的同时，还能降低铁调素水平，促进铁的利用，还能增加EPO受体敏感性，不受炎症状态影响，产生一个综合作用，相较外源性EPO的单一作用而言，更具有优势。

八、罗沙司他作为HIF-PHI理论上会促进血管再生，长期使用是否会增加肿瘤风险？

罗沙司他作为HIF稳定剂，其代谢通路在促进内源性EPO产生的同时，还参与血管内皮生长因子的调控，对血管再生也有一定作用[6]，从而会潜在的促进肿瘤浸润和转移，对于明确肿瘤或者潜在肿瘤患者并不建议使用该药。目前临床上使用并未发现该药对肿瘤的影响，同时动物实验中对肾性贫血小鼠连续两年大剂量使用HIF-PHI，并未观察到小鼠患肿瘤。罗沙司他在治疗贫血时，能否促进患者血管再生是临床医生需要长期关注的问题。

九、一个肾脏或无肾脏、肾移植患者能否使用罗沙司他？

正常情况，体内90%的EPO由肾皮质小管之间的间质细胞(又称纤维母细胞样细胞，fibroblast-like cell)产生，当肾脏萎缩时，使用罗沙司他仍可促进肾脏产生内源性EPO。而肝脏是体内另一个产生EPO的器官，正常情况下体内10%的EPO由肝细胞产生，轻度缺氧时这一比例可达20%，严重缺氧甚至达到27%～51%[7]。有实验表明：给予罗沙司他后，健康志愿者的血浆EPO水平升为原本EPO水平的12.7倍，有肾脏血液透析患者EPO水平升为30.8倍，无肾脏血液透析患者EPO水平升为14.5倍[8]。因此,一个肾脏或者无肾脏、肾移植患者，体内仍可产生EPO，是可以使用罗沙司他的。

十、展望

作为1.1类新药，罗沙司他的上市，在肾脏病领域掀起了巨浪，为广大肾性贫血患者的治疗提供了一个强有力的手段，但该药目前的临床使用数量及时限毕竟有限，这还要依靠广大临床医生在实际临床应用中不断积累更多的经验。同时罗沙司他在上市后迅速在我国又开展了全球第一项IV期临床试验，探索罗沙司他不同起始剂量和维持给药频率在中国透析CKD贫血受试者中的有效性。该试验目前仍在临床随访观察，在不久的将来会带给大家更多的临床相关用药经验。