膳食纤维在慢性肾脏病作用中的研究进展

高志伟 李洋 王尊松

261021 潍坊，潍坊医学院(高志伟)；250014 济南，山东第一医科大学第一附属医院/山东省千佛山医院肾病学科(高志伟，李洋，王尊松)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是指肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)和/或肾小球滤过率<60 mL·min-1·1.73 m-2时间≥3个月[1]。目前国内最权威的一项横断面研究通过对能够代表中国成年人的样本分析发现，中国成年人CKD的患病率为10.8%[2]。CKD给社会和家庭带来了沉重的经济负担，已经成为全球性公众健康问题。饮食干预从很早之前就是医学的基石，营养在肾脏病治疗中的重要性已被认为是延缓CKD进展及控制其并发症的关键[3]。CKD患者的饮食建议主要集中在限制饮食中钠、钾、磷和蛋白质的摄入。特别是对于晚期CKD患者，为了防止或纠正高钾血症，水果和蔬菜的摄入常常被限制，而水果和蔬菜恰恰是膳食纤维的重要来源。有文献资料证实，晚期CKD患者膳食纤维摄入量显著低于正常水平[4]。刘阳阳等[5]对南方地区157例CKD患者饮食调查发现，其膳食纤维平均摄入量为20.84 g/d，显著低于中国营养学会提出健康成人的膳食纤维摄入量(25～35 g/d)[6]。而近年来越来越多研究显示，膳食纤维能够延缓CKD的进展降低CKD患者的病死率。本文将着重论述膳食纤维对CKD及其并发症的影响。

一、膳食纤维

1.膳食纤维的定义及分类 膳食纤维(dietary fiber，DF)是指来源于植物的不被小肠中消化酶水解而直接进入大肠的非淀粉多糖(non-starchpolysaccharide，NSP)和极少量木质素的总和[7]。膳食纤维可分为可溶性膳食纤维(soluble dietary fiber，SDF)和不可溶性膳食纤维(insoluble dietary fiber，IDF)两类。前者包括果胶、树胶和植物多糖等；后者包括纤维素、木质素和半纤维素等[7-8]。

2.膳食纤维的生理作用 DF的生理作用主要通过被细菌降解酶降解产生的短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)介导的；SDF的作用主要是增加食物在肠道内的过渡时间；延缓胃排空；减缓葡萄糖在小肠的吸收；降低血清胆固醇；IDF的作用主要是降低肠道内的过渡时间；增加粪便体积[7-8]。

二、膳食纤维与CKD

1.膳食纤维在CKD中的潜在作用 CKD患者既存在微炎症的情况，也处于一种蛋白水解发酵增强的状态，这两种有害的情况都会因膳食摄入蛋白质而进一步恶化，并通过摄入膳食纤维而得到逆转[4]。膳食纤维可使结肠微生物的发酵活动从蛋白水解发酵转变为糖化发酵。通过肠腔内的糖酵解作用，碳水化合物转化为乙酸、丁酸、丙酸等SCFAs[4]。一方面，SCFAs可被肠道内菌群分解利用来维持自身的生存和繁殖[9]，使到达结肠的氨基酸结合到细菌蛋白质中并在粪便中排出，而不是发酵成尿毒素；同时膳食纤维通过增加肠道运动，减少了氨基酸发酵的时间，改善了生物菌群的组成，并增加了人和细菌副产物的排泄，从而减少吲哚和酚类(包括对甲酚)等毒素的产生和蓄积[10]，而吲哚和酚类等毒素参与各种CKD相关的并发症[11-12]。吲哚和酚类可导致血管炎症，并诱发全身炎症反应。越来越多的试验和临床证据表明，硫酸吲哚和硫酸对甲酚(吲哚和对甲酚的硫酸盐结合物)参与了CKD患者的心血管和骨骼疾病，并加速了肾脏疾病的进展[4]。另一方面，结肠黏膜细胞所需能量的70%由SCFAs提供。因为SCFAs不是内源性合成的，结肠黏膜只能通过细菌的酵解获得其代谢底物。因此，当SCFAs缺乏，如膳食纤维摄入降低或结肠微生物群减少时，SCFA 的氧化减少导致ATP 生成减少从而引起结肠细胞功能的严重障碍及黏膜破坏[9]。进而使内毒素入血加重了肾脏的炎症和损伤，加速了CKD的进展，而受损的肾脏会增加尿毒素在肠道的积累使得肠道通透性增加和肠道菌群失调，而这会使得更多的毒素入血从而形成一种恶性循环[13]。膳食纤维可通过降低可快速消化和吸收性碳水化合物的血糖负荷来抑制炎症[14-15]。高纤维膳食与血浆中较高水平的抗炎脂联素有关[16]。观察研究表明，补充膳食纤维可以改善透析患者的脂质状况和氧化状态，降低全身炎症状态[17]。

研究发现，CKD 患者高蛋白摄入与高炎症水平相关，这可能与蛋白酵解产物累积有关[5]。高蛋白摄入可导致肾小球内压升高和肾小球超滤。这会导致肾小球结构损伤，导致或加重CKD[18]。而膳食纤维的摄入可以代偿性地减少高蛋白饮食的不利作用。膳食纤维和蛋白质因此被称为“西方营养的阴阳”。与其限制膳食蛋白质的摄入，还不如增加膳食纤维的摄入，因为蛋白质的限制有导致营养不良的内在风险[4]。Krishnamurthy 等[19]的一个大样本回顾性病例对照研究报道高膳食纤维摄入与 CKD 患者炎症水平及病死率呈负相关。膳食纤维总摄入量与无肾脏疾病患者的病死率无显著相关性，但与肾脏疾病患者的病死率呈负相关[19]。

2.膳食纤维与糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的合并症之一。中国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎[20]。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。富含膳食纤维的饮食有利于糖尿病的治疗，有荟萃分析结果显示，在2型糖尿病患者中使用膳食纤维作为干预手段时，空腹血糖和糖化血红蛋白显著改善[21]。膳食纤维可延缓碳水化合物的消化和吸收，改善餐后高血糖，提高饱腹感，有利于血糖以及合并肥胖患者体重的控制[22]。2型糖尿病患者往往存在胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗的受试者中，膳食纤维可能通过肠内纤维发酵产生的SCFAs提高外周胰岛素敏感性[23-25]。流行病学研究发现谷物纤维的摄入能够降低发生 2 型糖尿病的风险，改善胰岛素敏感性可能是全谷类膳食预防 2 型糖尿病和心血管疾病的一种重要的机制。Weickert 等[25]通过随机对照试验发现，与对照组相比，连续 3 d摄入不溶性膳食纤维(31.2 g/d)能够显著改善体重超标妇女的全身胰岛素敏感性。但目前的研究还无法完全解释导致胰岛素敏感性提高的潜在分子机制。有研究指出，可溶性纤维在胃肠道中形成凝胶，并可能减少葡萄糖和胆固醇从肠腔的吸收[26]。在一些研究中，高纤维饮食改善了糖尿病血脂异常[27]，低纤维饮食与巴西2型糖尿病患者的代谢综合征相关[28]。尽管据报道，食用富含不溶性纤维的全谷物与血糖控制的改善无关，在护士健康研究中，它抑制低级别全身炎症[15]，与糖尿病女性的全因死亡率和心血管疾病特异性病死率呈负相关[29]。

三、膳食纤维与CKD并发症

(一)膳食纤维对心血管并发症的影响

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是CKD患者的主要死因[30]。预防CKD患者心血管并发症的发生和发展无疑具有重要意义。膳食纤维因为对心血管有明显保护作用而受到广泛研究。改善心血管并发症涉及多种机制，包括降脂、减轻体重、减轻胰岛素抵抗、控制血压等[31]。膳食纤维对心血管并发症的预防作用主要体现在对其危险因子的影响上。这些危险因子含血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、胰岛素敏感性和C反应蛋白水平等[31]。

1.膳食纤维对血脂的调节 国外有研究发现，可溶性膳食纤维摄入可以明显降低心血管疾病危险因子如低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平[32]。Sood 等[33]研究显示，可溶性膳食纤维-葡甘露聚糖能够明显降低胆固醇(total cholesterol，TC)，可溶性或黏性膳食纤维降血脂的机制主要是其能吸附肠腔内胆汁酸，减少重吸收量，增加粪便排泄，阻断胆汁酸肠肝循环，以及减少胆固醇吸收、改变肝脏脂质代谢和增加血浆胆固醇的清除能力等。

2.膳食纤维对血压的调节 高血压病是冠心病、脑卒中等心血管疾病的重要危险因子，而膳食纤维的补充摄入通常能够降低收缩压和舒张压的水平[31]。有队列研究对51 529 名男性进行了长达 18年的跟踪，发现麦麸摄入量最高组人群相对于摄入量最低的人群，高血压病的发生风险降低 15%，全谷类摄入能明显降低高血压的发病率[34]。

3.膳食纤维对C反应蛋白的调节 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是绝大部分心血管疾病发生的基础，而慢性炎症反应在 AS的形成过程中起着非常重要的作用。作为炎症反应发生的标志，C反应蛋白升高常伴随着 CVD 的发生风险的提高，与 LDL-C 相比，是晚期CVD 更好的预测因子[31]。近期的一项关于膳食纤维摄入和C反应蛋白的流行病学研究显示[35]，高膳食纤维摄入组相对于最低的摄入组，C反应蛋白水平降低 37%。另一项涉及3 428 例非糖尿病患者，长达7年的随访研究同样发现，膳食纤维摄入的增加能明显降低C反应蛋白水平[36]。

(二)膳食纤维对于肠道黏膜屏障的影响

CKD患者往往伴随着肠道功能的改变，包括肠粘膜吸收功能下降、肠道通透性增加，以及肠道菌群紊乱等。而膳食纤维可以显著改善CKD患者的肠道功能紊乱，尤其是其屏障功能的损伤。膳食纤维作用的发挥主要是通过影响肠道菌群实现的。膳食纤维的摄入，特别是果聚糖和半乳糖，可提高肠道中的双歧杆菌和乳酸菌等益生菌的含量[37]。而这些益生菌能够通过多种途径维持肠黏膜屏障功能，防止肠道细菌分解蛋白质产生的毒素的入血，同时可降低CKD患者血中尿素氮的含量[38]。而膳食纤维的摄入不足时，肠道菌群将以宿主分泌的黏液蛋白作为营养源，导致结肠黏液屏障的侵蚀[39]。进而引起细菌毒素入血，而这又会促进局部和全身炎症的激活导致肠上皮屏障的进一步损伤，形成恶性循环，使循环内尿毒症等有害毒素进一步增加，加重肾损伤的进展[40]。膳食纤维对于CKD患者的肠道黏膜及肠道菌群的影响缺乏随机对照试验，具体的作用于机制仍有待进一步的探索。

四、益生元与CKD

益生元是一种有吸引力的替代膳食纤维。未来的膳食营养指南可考虑推荐CKD患者食用更多的膳食纤维或无钾替代品，如益生元。“益生元”是指一种不易消化的食物成分，通过选择性地刺激结肠中一种或几种细菌的生长和/或活性，对宿主有益，从而改善宿主健康[41]。通过植物源性菊粉水解获得的复合碳水化合物，如膳食纤维和低聚果糖，如今被认为是益生元，可以有效地改善肠道微生物群的组成，促进有益微生物的生长和代谢活性，减少毒素的产生。Meijers等[42]的研究显示，维持性血液透析的CKD患者口服富含低聚果糖的益生元菊粉能够降低血清硫酸对甲酚和吲哚硫酸盐的浓度。益生元可能是增加CKD患者摄入可发酵碳水化合物的安全且有效的替代品，但CKD患者中益生元的健康益处仍有待充分设计和动力研究的证明[4]。

综上所述，我们不难看出，膳食纤维可以从多个方面对CKD患者产生有益作用，但膳食纤维对CKD患者的长期生存率和生活质量的影响依旧没有相关试验给出确切的答案。而目前CKD患者因为要限磷、限钾所以减少了蔬菜、水果的摄入，导致目前CKD患者的膳食纤维的摄入量普遍不足。因此CKD患者应该摄入何种膳食纤维以及摄入的合适剂量都迫切地需要进一步的临床试验来明确。膳食纤维作为一种营养素本身就具有药物不可比拟的优越性，对于肾功能差、药物代谢能力低的CKD患者，如果能通过营养素的摄入达到改善、缓解病症的目的无疑是最优的选择，患者也将有更好的依从性。从经济角度看，膳食纤维的应用或许可减少药物的使用量，减轻CKD患者的经济负担。由此可见膳食纤维应用于CKD的临床治疗具有很好的前景。