线粒体衍生肽MOTS-c与代谢性疾病

蒋芬 肖新华

南华大学附属第一医院内分泌代谢科，衡阳 421001

MOTS-c是一种新型的线粒体衍生肽，Lee等[1]于2015年首次发现。目前研究表明，MOTS-c在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、代谢性骨病等领域发挥重要作用。本文就MOTS-c与代谢性疾病的研究进展作一综述。

1 MOTS-c概述

线粒体衍生肽MOTS-c是线粒体12S rRNA开放阅读框编码的多肽，由16个氨基酸组成。MOTS-c在啮齿类动物和人类的各种组织(大脑、心脏、肝脏、肌肉、睾丸、肾脏、肠道、血浆)中都有表达，它既具有细胞自主作用，又具有激素作用。禁食可以降低MOTS-c在小鼠某些代谢旺盛和线粒体丰富的组织(骨骼肌、睾丸、血浆)中的内源性表达，而代谢相对比较缓慢和线粒体相对较少的组织(大脑、心脏)中MOTS-c的表达无明显变化。小鼠骨骼肌和循环中MOTS-c的水平随着年龄的增长而下降[1]。与健康对照相比，未控制的2型糖尿病患者血清MOTS-c水平显著降低[2 ]。目前研究认为，MOTS-c是细胞核中的一种基因表达调节因子，当细胞处在代谢应激状态下时，MOTS-c能与细胞核DNA结合，并与转录因子相互作用，从而增加细胞的抵抗力，这一功能可能对机体应对代谢压力有重要意义[3-5]。

2 MOTS-c与肥胖的关系

2.1 MOTS-c与脂肪酸氧化 肥胖是一种多因素引起的以体内脂肪细胞的体积和数量增加为主要表现的慢性代谢性疾病，外周胰岛素抵抗、高胰岛素血症是肥胖的内分泌学特征。Lee等[1]在细胞研究中发现，过表达MOTS-c以及外源性MOTS-c处理的HEK 293细胞与对照组相比，β氧化中间体水平增加，细胞内必需脂肪酸和非必需脂肪酸的含量降低，脂肪利用率提高。外源性MOTS-c能导致内源性5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核苷酸(AICAR)在细胞中的累积，而AICAR的一个重要作用是通过磷酸化诱导的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的失活来激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)和刺激脂肪酸氧化，可以间接得出MOTS-c能增加脂肪酸氧化的结论。动物研究发现，对饲以正常饮食的雄性小鼠腹腔注射MOTS-c，与对照组相比，小鼠体重、摄食量和血糖水平均略有下降，与肥胖和胰岛素抵抗相关的炎性因子白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)明显降低。虽然MOTS-c治疗对喂食正常饮食的小鼠体重没有明显影响，但给喂食高脂饮食的小鼠使用MOTS-c可预防肥胖[1]。人群研究发现，肥胖儿童和青少年与非肥胖同龄儿童和青少年对照组相比，MOTS-c水平显著降低。按性别分类后，肥胖男性儿童和青少年的MOTS-c水平明显低于同龄非肥胖男性儿童和青少年，而肥胖女性和健康女性的MOTS-c水平相当[6]。综上，MOTS-c与肥胖密切相关，它可增加脂肪酸氧化，具有潜在的减轻肥胖的作用。

2.2 MOTS-c与白色脂肪组织棕色化 众所周知，白色脂肪组织储存能量，棕色脂肪组织以热能的形式消耗能量。最近的研究表明，白色脂肪组织中的一部分细胞在某些环境或激素因子诱导时表现出“棕色化”的表型，具有潜在的抗肥胖和抗糖尿病作用[7]。Lu等[8]发现，MOTS-c处理卵巢切除导致的肥胖和胰岛素抵抗的小鼠之后，小鼠棕色脂肪的活化增加，去卵巢诱导的脂肪在白色脂肪组织中的积累和炎性浸润减少，从而导致血清和肝脏中脂肪酸水平降低，其作用与激活AMPK通路有关。魏明[9]发现，MOTS-c能改善卵巢切除小鼠脂代谢紊乱，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，其作用与激活AMPK和蛋白激酶B 密切相关。Lu等[10]发现MOTS-c能通过细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)途径显著上调棕色脂肪组织相关基因的表达，增加白色脂肪棕色化和脂肪产热，从而抵御寒冷应激。

3 MOTS-c与糖尿病的关系

细胞实验发现，外源性MOTS-c处理HEK293细胞能导致细胞培养基中葡萄糖清除率和乳酸积累量增加，细胞内葡萄糖清除和乳酸积累减少，同时细胞内葡萄糖水平以及糖酵解中间体水平下降。稳定过表达MOTS-c的大鼠心肌细胞，与对照组相比，表现出葡萄糖清除速度加快、最大糖酵解率增强，表明MOTS-c能刺激葡萄糖的利用，具有潜在的治疗2型糖尿病的价值[1]。动物实验发现，腹腔注射MOTS-c 7 d后，小鼠葡萄糖耐量改善，其机制是MOTS-c能增加骨骼肌对胰岛素的敏感性。此外，随着年龄的增长，小鼠胰岛素抵抗增加，腹腔注射MOTS-c 7 d后，能逆转这种年龄依赖性胰岛素抵抗[1]。在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，MOTS-c可预防饮食诱导的肥胖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，并显示AMPK的活性增强，其下游的葡萄糖转运蛋白在骨骼肌中的表达也增强[11]。说明MOTS-c能够通过增加葡萄糖的利用，从而抑制糖尿病的发生、发展。人群研究发现，尽管血浆MOTS-c的浓度在瘦和肥胖个体中是相似的，但MOTS-c与胰岛素敏感性的关联只存在于瘦个体，且MOTS-c与瘦个体的胰岛素抵抗呈正相关[12]。此外，在男性儿童和青少年人群中，MOTS-c水平与体重指数、体重指数标准差评分、腰围、腰臀比、空腹胰岛素水平、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数和HbA1c呈负相关[6]。综上，MOTS-c与胰岛素抵抗密切相关，它能提高葡萄糖利用率、降低血糖、改善糖耐量，有潜在的治疗糖尿病的作用。

4 MOTS-c与骨质疏松的关系

Hu和Chen[13]分离并培养大鼠骨髓间充质干细胞，发现应用MOTS-c处理可明显刺激骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，并使转化生长因子(TGF)-β/Smad通路相关基因显著上调，而敲除TGF-β1基因可逆转MOTS-c的促进成骨的作用。故认为MOTS-c通过TGF-β/Smad途径，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。另有研究发现，用MOTS-c处理的人胚永生化成骨细胞hFOB 1.19细胞活力增强，并且hFOB 1.19细胞中TGF-β、Smad 7和Ⅰ型胶原相关基因的合成增加，运用TGF-β抑制剂或者Smad 7抑制剂都可逆转Ⅰ型胶原相关基因表达的增加，从而证明MOTS-c可以通过TGF-β/Smad信号通路，促进成骨细胞Ⅰ型胶原合成，改善骨质疏松症[14]。魏明[9]发现，MOTS-c能减少卵巢切除小鼠的骨丢失，这与MOTS-c抑制破骨细胞分化的作用有关，并阐明MOTS-c抑制骨髓来源的巨噬细胞向破骨细胞分化，与激活AMPK、减少破骨细胞分化中氧化应激产物的产生有关。同样在小鼠去卵巢模型中，MOTS-c治疗能明显减轻去卵巢之后导致的骨丢失，并且MOTS-c对核因子-κB受体激活物配体诱导的破骨细胞分化有明显的抑制作用，其作用与AMP活化蛋白激酶有关[15]。Yan等[16]证明，在超高分子量聚乙烯颗粒诱导的骨溶解小鼠模型中，MOTS-c可以减轻骨侵蚀和炎性反应，机制是MOTS-c能增加骨保护素/核因子受体激活剂κB配体在骨细胞中的比例，抑制破骨细胞的生成。以上研究说明，MOTS-c可以促进成骨、抑制破骨，有望成为治疗骨质疏松的新靶点。

5 MOTS-c与非酒精性脂肪性肝病的关系

研究发现，MOTS-c处理卵巢切除的肥胖和胰岛素抵抗小鼠后，棕色脂肪的活化增加，去卵巢诱导的脂肪在白色脂肪组织中的积累和炎性浸润减少，从而导致血清和肝脏中脂肪酸水平降低[9]。MOTS-c在高脂饮食诱导的小鼠肥胖过程中显著抑制了体重的增加，并防止肝脏中脂肪的积累[1]。进一步研究表明，MOTS-c能显著减少高脂饮食诱导的内脏脂肪和肝脂肪变性，但尚不清楚这是脂肪生成减少或脂解增加的结果[17]。目前关于MOTS-c与非酒精性脂肪性肝病的研究尚不足，相关机制有待进一步研究。

综上所述，MOTS-c对多种代谢性疾病均有影响,包括减轻肥胖、改善胰岛素抵抗、降低血糖、减少肝脏脂质沉积及预防骨质疏松，但是具体机制的研究还不够深入，因此探讨其参与代谢性相关疾病发生、发展的机制和开发新的干预措施有积极的意义。