游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素及糖类抗原72-4 联合检测在肺癌诊断中的应用价值

蒋黎黎，陈蓉蓉

启东市人民医院检验科，江苏 启东2262000

肺癌是原发于肺泡组织或支气管黏膜上皮的恶性肿瘤，调查显示，近年来肺癌的发病率呈明显上升趋势，且死亡人数居各种恶性肿瘤的首位，形势严峻[1]。临床上将肺癌分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌两大类，由于早期肺癌的临床表现不明显，一经诊断多处于中晚期，预后较差[2-3]。因此，提高肺癌的早期诊断率对肺癌患者的治疗及预后具有重要意义。肿瘤血清标志物指由恶性肿瘤细胞代谢的一类物质，其在血清中的浓度会随着肿瘤细胞的增殖分化而升高，由于检测简单、方便，被广泛应用于肿瘤的早期诊断[4]。由于肿瘤细胞存在异质性，单一的血清指标检测存在一定的局限性，血清肿瘤标志物联合其他特异性指标成为临床研究的一个方向。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）是临床诊断肺癌的常见肿瘤标志物，其中CA72-4 一般存在于上皮细胞中，当组织发生癌变时会迅速释放到血液中，其诊断肺癌的灵敏度和特异度稍高于CEA、CA19-9[5-6]。近年来的研究发现，肺癌患者除了肺部有异变症状外，甲状腺激素水平也存在异常[7]。本研究分析了游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、CA72-4 联合检测在肺癌诊断中的应用价值，以期能够提高肺癌的早期诊断率，改善患者预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2020 年1 月于启东市人民医院就诊的肺癌患者。纳入标准：①首次确诊为肺癌；②具有明确的病理学诊断或细胞学诊断结果；③在进行相关血清指标检测前未接受抗肿瘤治疗。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并肝脏转移；③合并肺部严重感染；④合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病；⑤合并甲状腺疾病。根据纳入和排除标准，本研究共纳入75 例肺癌患者，作为肺癌组。其中，男39 例，女36 例；年龄38～74 岁，平均（61.23±6.57）岁；病理类型：小细胞肺癌15 例，腺癌26 例，鳞状细胞癌23 例，腺鳞癌11 例；临床分期：Ⅰ～Ⅱ期34 例，Ⅲ～Ⅳ期41 例；分化程度：低分化38 例，中高分化37 例；有淋巴结转移29 例，无淋巴结转移46 例。选择同期75 例健康体检者作为健康组。其中，男38 例，女性37 例；年龄35～75 岁，平均（62.19±6.85）岁。肺癌组与健康组的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

收集两组研究对象的临床资料并记录血清FT3、FT4 及CA72-4 水平。血清指标检测方法：采集患者的清晨空腹肘静脉血5 ml，离心后取上清，采用化学发光法检测FT3、FT4 水平，采用电化学发光法检测CA72-4 水平，所用仪器为罗氏CO‐BAS6000/8000 全自动化学发光分析仪，试剂盒为配套试剂盒。

1.3 观察指标

记录并比较两组研究对象的血清FT3、FT4及CA72-4 水平，肺癌组患者治疗前后的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平，不同临床特征肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平。分析FT3、FT4、CA72-4 及三者联合检测在肺癌诊断中的应用价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteris‐tic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估FT3、FT4、CA72-4 及三者联合对肺癌的诊断价值，以及FT3 对肺癌淋巴结转移的诊断价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象血清FT3、FT4 及CA72-4水平的比较

肺癌组患者的血清FT3、FT4 水平均明显低于健康组，血清CA72-4 水平明显高于健康组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 两组研究对象血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比较（±s）

表1 两组研究对象血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比较（±s）

组别肺癌组（n=75）健康组（n=75）t值P值FT3（pmol/L）2.51±0.64 3.95±0.82 11.989＜0.01 FT4（pmol/L）11.37±1.56 16.59±1.91 18.331＜0.01 CA72-4（U/ml）5.26±1.02 3.67±0.78 10.724＜0.01

2.2 肺癌组患者治疗前后血清FT3、FT4 及CA72-4水平的比较

治疗后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均较治疗前升高，血清CA72-4 水平较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后无效的肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均高于治疗后无效的肺癌患者，血清CA72-4 水平低于治疗后无效的肺癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平的比较（±s）

表2 治疗前后肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平的比较（±s）

注：a与治疗前比较，P＜0.05；b与治疗后无效的患者比较，P＜0.05

时间及疗效治疗前（n=75）治疗后有效（n=42）治疗后无效（n=33）FT3（pmol/L）2.51±0.64 3.46±0.82a b 2.34±0.55 FT4（pmol/L）11.37±1.56 17.89±2.42a b 11.45±1.68 CA72-4（U/ml）5.26±1.02 3.84±0.90a b 5.10±1.13

2.3 不同临床特征肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平的比较

不同病理类型、临床分期、分化程度的肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。有淋巴结转移的肺癌患者的血清FT3 水平低于无淋巴结转移的患者，差异有统计学意义（t=2.104，P＜0.05）；有淋巴结转移和无淋巴结转移的肺癌患者的血清FT4、CA72-4 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 不同临床特征肺癌患者的血清FT3、FT4 及CA72-4水平（n=75）

2.4 FT3、FT4、CA72-4 及三者联合对肺癌的诊断价值

ROC 曲线分析结果显示，FT3、FT4、CA72-4 诊断肺癌的截断值分别为2.80 pmol/L、14.53 pmol/L、4.35 U/ml，FT3、FT4、CA72-4 三者联合诊断肺癌的AUC 值最高，其次是FT3、CA72-4、FT4。（表4、图1）

表4 FT3、FT4、CA72-4 及三者联合对肺癌的诊断价值

图1 FT3、FT4、CA72-4及三者联合诊断肺癌的ROC曲线

2.5 FT3 对肺癌淋巴结转移的诊断价值

FT3 诊断肺癌淋巴结转移的截断值为2.27 pmol/L，AUC值为0.719（95%CI：0.603～0.817），P＜0.01，灵敏度为82.76%，特异度为54.35%。（图2）

图2 FT3诊断肺癌淋巴结转移的ROC曲线

3 讨论

甲状腺主要分泌两种甲状腺激素，一种为四碘甲状腺原氨酸即甲状腺素（thyroxine，T4），占比为93%；另一种是三碘甲状腺原氨酸（triiodothyro‐nine，T3），占比为7%，进入血液循环的T3 中20%由甲状腺产生，80%通过肝脏在5'-脱碘酶（5'-deio‐dinase，5'-DI）的作用下由T4 转化而来[8-9]。甲状腺激素不仅调节机体的生长、发育、新陈代谢，还参与肿瘤细胞的增殖、凋亡及肿瘤血管生成[10]。相关研究显示，肺癌患者通过下丘脑-垂体-甲状腺轴调节甲状腺激素的分泌，使血清T3、T4 浓度降低[11]。本研究结果显示，肺癌组患者的血清FT3、FT4 水平均明显低于健康组，血清CA72-4 水平明显高于健康组，提示血清FT3、FT4 水平与肺癌的发生有关，可用于区分肺癌患者及健康者。治疗后有效的肺癌患者血清FT3、FT4 水平均较治疗前升高，血清CA72-4 水平较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后无效的肺癌患者血清FT3、FT4 及CA72-4 水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。原因是肺癌患者因食欲不佳、组织遭到破坏、应激反应等，导致谷胱甘肽合成减少、甲状腺激素抑制物及促肾上腺皮质激素样物质分泌增多，导致5'-DI 活性降低及T3、T4 合成减少，使T4 在外周组织脱碘减少，转化为T3 的量也减少，因此肺癌患者的T3、T4 浓度降低[12-13]。

本研究进一步分析显示，不同病理类型、临床分期、分化程度的肺癌患者血清FT3、FT4及CA72-4水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；有淋巴结转移的肺癌患者的血清FT3 水平低于无淋巴结转移的患者（P＜0.05），有淋巴结转移和无淋巴结转移的肺癌患者的血清FT4 及CA72-4 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示肺癌患者淋巴结转移可导致FT3 水平进一步降低，可能与甲状腺激素的促血管生成作用有关[14]。甲状腺激素由甲状腺分泌，受脑垂体调控的影响，大量增殖的肿瘤细胞可以浸润周围甲状腺组织，导致甲状腺细胞凋亡，甲状腺功能下降、FT3、FT4 表达减少，这与肿瘤细胞的类型无关[7]。CA72-4 是消化系统恶性肿瘤常用的血清标志物，对胃癌和结肠癌的诊断具有较高的特异度和灵敏度，关于其在肺癌中表达的相关研究较少。刘小甲等[15]研究显示，CA72-4 在肺腺癌中的表达水平高于肺鳞状细胞癌，但谭祥[16]的研究发现CA72-4 在不同类型的肺癌中表达水平无差异。本研究结果显示，腺癌中CA72-4的表达水平略高于鳞状细胞癌，但差异无统计学意义（P＞0.05）。ROC 曲线分析结果显示，FT3、FT4、CA72-4诊断肺癌的最佳截断值分别为2.80 pmol/L、14.53 pmol/L、4.35 U/ml，对 应 的AUC 值 分 别 为0.829、0.709、0.784，灵 敏 度 分 别 为86.67% 、54.67% 、80.00%，特异度分别为66.67%、90.67%、72.00%，提示FT3 诊断肺癌的价值最高，灵敏度也最高，但特异度较低；FT4 诊断肺癌的灵敏度最低，但特异度最高；CA72-4 诊断肺癌的灵敏度和特异度处于中等水平。CA72-4 作为常用的肿瘤标志物，诊断胃癌、胰腺癌的价值较高。孙士芳等[18]分析了肺泡灌洗液中CA72-4、CA19-9 对肺癌的诊断价值，结果显示，CA72-4 诊断肺癌的截断值为4.895 U/ml，AUC 值为0.668，灵敏度为64.00%，特异度为64.50%，其截断值高于本研究中的血清CA72-4，灵敏度和特异度低于血清CA72-4。这是因为肺癌病灶处于支气管或肺泡内，肿瘤细胞分泌的特异性物质首先分泌到支气管肺泡内，再循环回到血液中，因此肺泡灌洗液中CA72-4 的浓度高于血清中CA72-4 的浓度，灵敏度和特异度的差异可能是因为纳入的对照病例不同，本研究以健康者作为对照，灵敏度和特异度高于肺部良性病变患者。关于甲状腺激素鉴别肺癌的研究较少，可以明确的是恶性肿瘤细胞可以浸润甲状腺组织，影响甲状腺激素的表达，血清中T3 的含量虽然低于T4，但生物活性较高，血清FT3 水平可反映机体的代谢情况，其诊断肺癌的灵敏度高于FT4[18-19]。本研究分析了FT3、FT4、CA72-4 三者联合对肺癌的诊断价值，结果显示，三者联合诊断肺癌的AUC 值为0.893，灵敏度和特异度分别为92.00%、72.00%，诊断价值高于任意一种指标单独检测，与既往类似研究的结果一致[20-21]。联合检测综合了各个指标的优点，可以提高诊断的灵敏度，但同时特异度有所下降。本研究结果还显示，FT3 在鉴别肺癌淋巴结转移方面也具有一定的价值，截断值为2.27 pmol/L，AUC 值为0.719，灵敏度为82.76%，特异度为54.35%，FT3可作为监测肺癌淋巴结转移的辅助手段。

综上所述，FT3、FT4、CA72-4 单一指标诊断肺癌的临床价值有限，三者联合检测能够提高诊断的灵敏度，同时血清FT3 检测可还以作为诊断淋巴结转移的辅助手段。