阿司匹林联合氯吡格雷治疗进展性脑卒中有效性和安全性的Meta分析

吴燕子 叶珊 刘芳

中图分类号R973+.2

文献标志码A

文章编号 1001-0408（2020）02-0227-07

DOI

10.6039/j .issn. 1001-0408.2020.02.19

摘要 目的：系统评价阿司匹林联合氯吡格雷治疗进展性脑卒中的有效性和安全性。方法：计算机检索C ochrane图书馆、PubMed、Embase、Clinical trials.gov、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库和中国知网等，收集阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板（以下简称“双抗“，试验组）对比阿司匹林或氯吡格雷单用抗血小板（以下简称“单抗”，对照组）治疗进展性脑卒中的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取资料后采用Cochrane系统评价员手册5.2推荐的偏倚风险评估工具评价文献质量，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入27项RCT，共计2 854例患者。Meta分析结果显示，试验组患者有效率显著高于阿司匹林单抗组[RR=1.31，95% Cl（ 1.26，1.37），P<0.00001]，神经功能缺损（NDS）评分显著低于对照组[MD= - 3.80，95% Cl（- 5.30，- 2.30），P<0.000 01]，美国国立卫生研究院脑卒中量表评分显著低于阿司匹林单抗组[MD= - 3.72，95%Cl（-5.25，-2.20），P<0，000 01]及氯吡格雷单抗组[MD= - 2.44，95% Cl（- 4.14，- 0.73），P= 0.005];亚组分析结果显示，试验组患者治疗14 d后[MD= - 2.19，95% Cl（- 3.11，- 1.27），P<0.000 011、治療15 d后[MD= - 5.73，95% Cl（-10.65，- 0.81），P=0.02]、治疗28d后[MD= - 3.45，95 %Cl（-4.24，- 2.67），P<0.00001]NDS评分均显著低于对照组。试验组与氯吡格雷单抗组患者有效率、与阿司匹林单抗组及氯吡格雷单抗组不良反应发生率、与阿司匹林单抗组及氯吡格雷单抗组出血事件发生率、与对照组患者死亡率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗进展性脑卒中，在短期内可提高患者疗效，改善其神经功能缺损症状，但不能降低治疗期间的不良反应发生风险及死亡率。

关键词 阿司匹林;氯吡格雷;进展性脑卒中;有效性;安全性;Meta分析

进展性脑卒中是指缺血性脑卒中发病数小时或数天内患者神经功能出现显著恶化，并伴有意识水平下降、神经功能缺损加重的一种脑卒中临床亚型[1]，其发生率高达12%～42%，具有高发病率、高致残率、高致死率的特点[2]。进展性脑卒中是多种病理生理机制共同作用的结果，尤其与大动脉粥样硬化基础上的动脉狭窄及闭塞引起的血流动力学改变密切相关[3]。大动脉粥样硬化可导致血管内血栓形成、血管狭窄和终末脑血管灌注压降低，是引起进展性脑卒中的危险因素之一[4]。因此，抗血小板治疗在进展性脑卒中的症状控制与改善中具有至关重要的作用。

小剂量阿司匹林可通过抑制环氧化酶来减少血栓素A2（TXA2）的生成，对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，从而起到抗血栓的作用[5]。氯吡格雷是一种前体药物，其活性代谢产物可选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集[5]。阿司匹林与氯吡格雷均为脑梗死患者抗血小板治疗的一线药物[6]，但《急性缺血性卒中的早期管理》[7]和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018》>[8]中均未推荐进展性脑卒中的抗血小板治疗方案，且目前关于进展性脑卒中的临床研究较少，因此阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板（以下简称“双抗”）治疗进展性脑卒中的有效性及安全性仍有待验证。基于此，本研究通过Meta分析对阿司匹林联合氯吡格雷治疗进展性脑卒中的有效性和安全性进行评价，旨在为临床治疗提供循证依据。

l 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）;无论是否采用分配隐藏或盲法;语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象进展性脑卒中患者，均符合《各类脑血管疾病诊断要点》[9]、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》[8]中的相关诊断标准，并在发病1周内进行性或阶梯性加重。患者种族、性别和年龄不限。

1.1.3 干预措施确诊为进展性脑卒中后即开始治疗，试验组患者给予阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗;对照组患者给予阿司匹林或氯吡格雷单抗治疗（指单用阿司匹林或氯吡格雷治疗）。疗程2周～1个月。

1.1.4 结局指标①有效率;②神经功能缺损评分（NDS）;③美国国立卫生研究院脑卒中量表评分（NI-HSS）;④治疗期间死亡率;⑤不良反应发生率;⑥出血事件发生率。疗效判定标准——基本治愈：症状和体征基本恢复正常，NDS评分减少91%～100%;显效：症状和体征基本恢复60%以上，NDS评分减少50%～90%;好转：症状和体征基本恢复20%以上，NDS评分减少15%～49%;无效：症状和体征恢复小于20%甚至恶化，NDS评分减少小于15%[10]。有效率=（基本治愈例数+显效例数+好转例数）/总例数X100%。

1.1.5 排除标准①无有效数据的文献;②重复发表的文献;③非中国科技核心期刊收录的文献;④以评价双抗二级预防效果为目的的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Clinical trials.gov、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库和中国知网等。英文检索词为“Aspirin”“Clopidogrel”“Dual antiplatelet”“DAPT”“Progressing stroke”“Stroke in progression”“Progres sivestroke”“Cerebrovascular diseases"“Apoplexy"“Ischemicstroke”“Cerebral infarction"“Brain vascular accident";中文检索词为“阿司匹林”“拜阿司匹林”“拜阿司匹灵”“氯吡格雷”“波立维”“双重抗血小板”“双抗”“进展性脑卒中”“进展性脑梗死”“进展性脑栓塞”“脑血管疾病”“脑血管意外”。采用主题词与自由词相结合的方式检索。检索时限均为各数据库建库起至2018年9月。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位研究者独立按纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对，如有分歧则与第3位研究者共同讨论决定最终方案。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.2推荐的偏倚风险评估工具对纳入研究质量进行评价，具体包括：随机方法;分配隐藏;盲法;结果数据的完整性;选择性报道研究结果;其他偏倚来源等;采用“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”判断评价结果[11]。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用风险比（RR）或风险差（RD）及其95%置信区间（CI）表示;计量资料采用均数差（MD）及其95%CI表示。纳入研究结果间的异质性采用X2检验。若各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I2<50%），采用固定效应模型进行分析;反之，则采用随机效应模型进行分析，若分析结果异质性较大或无法消除时可进行敏感性分析或亚组分析。采用倒漏斗图评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初检得到相关文献481篇，剔除重复发表的文献、阅读文题和摘要后，进一步阅读全文，最终纳入27篇文献[12-38]，共计2 854例患者，其中试验组1 397例、对照组1 457例。文献筛选流程见图1;纳入研究基本信息見表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

所有研究[12-38]均为RCT，均报道了患者基线情况;7项研究[17.23.27.32.34.37-38]仅描述了随机方法;1项研究[21]描述了盲法，为随机对照双盲试验;6项研究[12.16.20.30.32.34]结果数据完整，详见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率

（l）试验组与阿司匹林单抗组的有效率。有24项研究[12-23.25-28.30-35.37-38]报道了试验组与阿司匹林单抗组的有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.72，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者有效率显著高于阿司匹林单抗组[RR=1.31， 95%CI（1.26， 1.37） ，P<0.00001]。

（2）试验组与氯吡格雷单抗组的有效率。有2项研究[14，20]报道了试验组与氯吡格雷单抗组的有效率，各研究间有统计学异质性（P=0.06，I2=73%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，两组患者有效率比较差异无统计学意义[RR=1.44，95%CI（1.00，2.09） ，P=0.05]。

2.3.2 NDS评分

有9项研究[13，15-16，18.20-23，27]报道了NDS评分，对照组均为阿司匹林单抗，各研究间存在较大的统计学异质性（P<0.00001，I2=86%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者NDS评分显著低于对照组[MD= - 3.80，95% CI（- 5.30，- 2.30），P<0.000 01]。

按疗程进行亚组分析。①治疗14 d。有4项研究[16，18，20，22]报道了治疗14 d的NDS评分（有2项研究[16，20]疗程为28 d，但在治疗14 d时评价了NDS评分，故有4项研究报道了治疗14 d的NDS评分），结果显示，治疗14 d后试验组患者NDS评分显著低于对照组[MD=-2.19， 95%CI（- 3.11，- 1.27），P<0.000 01]。②治疗15 d。有2项研究[23.27]报道了治疗15 d的NDS评分，结果显示，治疗15d后试验组患者NDS评分显著低于对照组[MD= -5.73，95%CI（ -10.65，- 0.81），P=0.02]。③治疗28 d。有5项研究[13，15-16.20-21]报道了治疗28 d的NDS评分，结果显示，治疗28 d后试验组患者NDS评分显著低于对照组[MD= -3.45， 95%CI（-4.24，- 2.67），P<0.000 01]。亚组分析结果详见表3。

2.3.3 NIHSS评分

（l）试验组与阿司匹林单抗组的NIHSS评分。有11项研究[17.19.24-25， 28-32.35，37]报道了试验组与阿司匹林单抗组的NIHSS评分，各研究间存在较大的统计学异质性（P<0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者NIHSS评分显著低于阿司匹林单抗组[MD= - 3.72，95% CI（- 5.25，-2.20），P<0.000 01]。

（2）试验组与氯吡格雷单抗组的NIHSS评分。有2项研究[30.36]报道了试验组与氯吡格雷单抗组的NIHSS评分，各研究间有统计学异质性（P= 0.14，I2=55%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患者NIHSS评分显著低于氯吡格雷单抗组[MD= -2.44， 95%CI（ -4.14，- 0.73），P=0.005].

2.3.4 死亡率

有6项研究[12.16.20.30.32.34]报道了治疗期间死亡率，各研究间无统计学异质性（P=0.41，I2=1%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，两组患者治疗期间死亡率比较差异无统计学意义[RD=-0.02，95%CI（-0.04， 0.01） ，P=0.15]。

2.3.5 不良反应发生率

（l）試验组与阿司匹林单抗组的不良反应发生率。有22项研究[12-16.18.20-32.34.37-38]报道了试验组与阿司匹林单抗组的不良反应发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.65，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图8。Meta分析结果显示，两组患者不良反应发生率（含各类出血事件）比较差异无统计学意义[RD=0.01，95%CI（-0.01， 0.03） ，P=0.35]。

（2）试验组与氯吡格雷单抗组的不良反应发生率。有2项研究[14.30]报道了试验组与氯吡格雷单抗组的不良反应发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.68，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图9。Meta分析结果显示，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义[RD= 0.01， 95% CI（ - 0.06. 0.08），P=0.77]。

2.3.6 出血事件发生率

（l）试验组与阿司匹林单抗组的出血事件发生率。有22项研究[12-16.18.20-32.34.37-38]报道了试验组与阿司匹林单抗组的出血事件发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.79，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图10。Meta分析结果显示，两组患者出血事件发生率比较差异无统计学意义[RD=0.01，95% CI（- 0.00，0.03），P=0.07]。

（2）试验组与氯吡格雷单抗组的出血事件发生率。有2项研究[l4.30]报道了试验组与氯吡格雷单抗组的出血事件发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.61，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图11。Meta分析结果显示，两组患者出血事件发生率比较差异无统计学意义[RD= 0.03， 95% CI（ - 0.02， 0.09），P=0.26]。

2.4 敏感性分析

以试验组与阿司匹林单抗组的NIHSS评分为指标进行敏感性分析，逐个剔除纳入研究后，结果显示剔除后的合并效应值未发生方向性改变，提示本研究结果基本稳定，详见表4。

2.5 发表偏倚

以有效率为指标绘制倒漏斗图，详见图12。结果显示，倒漏斗图基本对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

阿司匹林和氯吡格雷是两种不同作用机制的抗血小板药物，均为脑卒中抗血小板治疗及二级预防的一线药物[6]。CHANCE研究结果以及快速评价脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）预防早期复发的研究结果显示，发病后24 h内给予阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗，可降低轻度脑卒中和TIA患者90 d内脑卒中的复发风险，且未增加颅内出血的发生风险[39-40]，故该方案已作为《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018）》中的I A级推荐[8];但有研究认为，随着双抗治疗时间的延长，出血风险也可能会相应增加[41]。

本研究结果显示，进展性脑卒中发生后1个月内使用阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗较阿司匹林或氯吡格雷单抗治疗，可显著改善患者神经功能缺损症状，但并不能降低患者短期内的死亡率。安全性方面，短期内阿司匹林联合氯吡格雷方案与阿司匹林或氯吡格雷单抗治疗比较，其不良反应和出血事件发生率的差异均无统计学意义。由于本研究纳入的样本量较小，且未对患者进行长期随访，因此未能得出阿司匹林联合氯吡格雷治疗对患者远期死亡率的影响。

进展性脑卒中的发病机制复杂、病因多样，如前循环或后循环缺血、出血、梗死等[42]。而本文纳入的研究未严格按急性脑卒中Org10172治疗试验病因或发病机制分型筛选患者，因此患者未覆盖所有的进展性脑卒中类型，故阿司匹林联合氯吡格雷治疗方案适用的最佳患者类型仍有待进一步研究。本研究中，在进展性脑卒中发病早期给予阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗是安全有效的，但最佳的治疗时机和疗程并未明确，远期获益也尚未清楚。后续的研究应进一步细分患者类型、延长随访时间，以获得更全面的数据，为临床治疗提供更可靠的证据。

本研究尚存在一定的局限性：（l）仅纳入已发表的文献，未获得未发表的研究资料;（2）由于纳入的原始研究缺乏长期随访数据，故本研究尚不能获得阿司匹林联合氯吡格雷长期双抗治疗的疗效与安全性;（3）纳入的研究仅针对中国人群，用药人群具有一定的局限性;（4）纳入研究的质量欠佳，导致本研究结果可能存在设计和实施偏倚;（5）纳入的研究中两组患者的给药剂量和疗程不尽相同，可能会带来一定偏倚。因此，本文结论有待更多大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。

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（收稿日期：2019-06-06修回日期：2019-10-31）

（编辑：陈宏）

△基金项目：江苏省自然科学基金资助项目（No.BK20180292）;北京大学第三医院回国人员启动基金项目（No.Y73517-01）

*主管药师，博士。研究方向：临床药学。电话：025-80860196。E-mail： wuyanzi89@126.com

#通信作者：主任药师，硕士。研究方向：临床药学、循证医学。电话：010-82266682.E-mail：liufang8-111@163.com