糖皮质激素治疗重症肺炎研究进展

吕青兰

天津市第五中心医院感染免疫科 300450

在临床感染性疾病中，重症肺炎是一种常见疾病，其具有较高的病死率和发病率，因而受到了人们的广泛重视。有关调查数据显示，在人们常见死因中，重症肺炎居于第8位，该病症在美国每年约有560万，病死率为5%～20%[1]。患者一旦发病，则其自身免疫功能明显下降，极易引发多脏器功能不全、感染性休克、严重缺氧，性呼吸衰竭等致命性后果。而炎症级联瀑布反应过度、该病原体的入侵与免疫反应的核心有关[2]。多数重症肺炎患者在血液病原清除和气道分泌物清除后出现死亡，分析原因主要为抗菌治疗无法显著降低患者病死率。在优化重症肺炎治疗方面，糖皮质激素辅助治疗可能是十分重要的组成部分。本文即对糖皮质激素治疗重症肺炎的研究进展做如下综述。

1 重症肺炎中细胞因子的作用

1.1 在肺炎中细胞因子的作用 在临床上，肺炎患者白喉纤维病原体入侵肺部时，其可出现隔离病原体的反应，且中性粒细胞可从血管中溢出，此时细胞因子网络由免疫系统产生，从而对该反应进行严密调控。当病原体的入侵无法通过肺泡巨噬细胞进行有效控制时，则趋化因子和细胞因子可逐渐释放，并对中性粒细胞进行吸引，从而对肺部相关区域造成累及，然后诱导中性粒细胞活化，并将病原体吞噬、隔离、消灭。对于患者而言，复杂的细胞因子应答和前炎症因子应答诱导了肺的炎症反应[3]。在肺炎炎症反应中，目前尚未完全明确每一种特定细胞因子的确切角色，而按照其主要作用可分为两类，其中TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1)、白介素-17、白介素-8、白介素-6、白介素-1α、白介素-1β等属于促炎症细胞因子，而转化生长因子β(TGF-β)、白介素-10和白介素-4等属于抗炎症细胞因子。许多细胞因子一般同时具有抗炎症和促炎症的作用，而其临床状态和不同的免疫决定其具体的作用方式[4]。对于肺炎患者而言，在其发病的初期阶段，多种趋化因子和促炎症细胞因子可由肺泡巨噬细胞产生且可激活和吸引多形核白细胞，这对清除细菌和局部抵御是必须的。在社区获得性肺炎患者的循环中，IFN-γ、白介素-12、白介素-8、白介素-6、白介素-1、肿瘤坏死因子等促炎症细胞因子水平通常呈升高状态。对于抗炎症细胞因子，其通过巨噬细胞经由白介素-4和白介素-10等可对促炎症细胞因子的作用和产生进行抑制。而抗炎症和促炎症细胞因子的作用过程平衡而严密，一旦出现平衡失调的情况，则会对患者自身造成十分严重的后果[5]。

1.2 肺炎严重程度与细胞因子相关性 对于肺炎患者，更多的研究表明在其决定住院结局中，细胞因子的充分平衡发挥着十分重要的作用，且此类患者的多个严重程度标志如菌血症、胸腔积液、低血压、昏迷等均与抗炎症和促炎症细胞因子，尤其是白介素-10以及白介素-6的过度表达关系密切[5]。肺炎患者急性生理和慢性健康评分(APACHEⅡ)和特异性严重度评分(PSI和CURB-65)等与血清白介素-6的相关性十分密切，因此肺炎验证的预后和炎症反应可通过IL-6进行评估。有研究就对60例住院社区获得性肺炎患者进行分析，结果显示与对照组以及反应良好组相比，初始治疗无反应组的白介素-6和白介素-10的水平均明显更高，且60例患者住院时间以及达到临床稳定的时间与循环白介素-10 和白介素-6水平等有关[6]。同时有研究表明，入院24h内白介素-10 和白介素-6水平高于中位数的患者，其病死率在入院1个月内会明显升高(11.4% VS 4.8%，P=0.003)[7]。另有研究表明，对于社区获得性肺炎患者，通过检测血清肿瘤坏死因子可对其入院后是否发生器官功能不全进行有效预测，这在一定程度上提示炎症反应失衡者病死率和并发症率更高，且恢复时间所需更长[8]。

2 重症肺炎中糖皮质激素的作用

2.1 作用机理 对于患者而言，糖皮质激素可发挥抗炎症作用和免疫调节作用，可对机体有害的细胞因子爆发进行抑制。糖皮质激素包括非基因组和基因组等两条作用途径，前者指的是细胞膜相关受体与糖皮质激素结合，导致Akt激酶和磷脂酰肌醇-3激酶被激活，致使内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)活化，然后生成的一氧化氮在炎症细胞聚集、血管舒张等多种炎症反应中均有参与。后者指的是进入细胞内的糖皮质激素与其受体相结合，以同源二具体的形式结合后，激素-受体复合物可在目标基因的糖皮质激素反应元件上，对活化蛋白-1(AP-1)和核因子κB(NF-κB)等沿着相关转录因子表达产生影响[9]。

2.2 循证医学证据 20世纪50年代，在肺炎链球菌肺炎患者中，有专家尝试使用氢化可的松(80mg/d)起到了一定的疗效，所以糖皮质激素的使用在细菌感染性疾病中获得了深入的研究[10]。在早期5个随机对照临床研究中，将糖皮质激素应用于感染性疾病患者，结果显示该药物降低了生存率(P=0.008，CI：0.82～0.97，相对获益0.89)；而在近期的8个随机对照临床研究中，采用糖皮质激素治疗感染性疾病患者可增加生存率(P=0.036，CI：1.01～1.50，相对获益1.23)[11]。且近期的相关研究显示，糖皮质激素的总剂量更小(相当于氢化可的松1 209mg VS 23 975mg，P=0.01)，平均疗程(6d VS 1d，P=0.01)更长，这表明糖皮质激素低剂量长疗程治疗有益，而高剂量冲击治疗有害[12]。

近几年，在脓毒症休克中糖皮质激素低剂量的作用受到了人们的广泛肯定，在重症肺炎的随机对照临床研究中低剂量糖皮质激素的相关报道陆续发表。国外的相关研究中，在一项随机对照双盲临床研究中，选择了社区获得性肺炎患者304例，通过对比安慰剂组合糖皮质激素组(地塞米松5mg/d×4d)，结果发现，二者的严重不良反应率以及病死率差异并不显著，而与安慰剂组相比，糖皮质激素组的住院时间更短(6.5d VS 7.5d，P=0.048)[13]。另有随机对照临床试验显示，在纳入的31例住院社区获得性肺炎患者中，对照组与糖皮质激素组(泼尼松龙40mg/d×3d)相比，二者的住院时间对比未表现出明显的差异，但糖皮质激素组在生命体征稳定时间和采用抗生素静脉给药疗程上均显著缩短(P<0.05)[14]。这种差别在轻度亚组中并不明显，而在中重度亚组中表现更为明显。在一项随机对照、双、前瞻性的临床研究中，选取患者为重症肺炎56例，其中采用糖皮质激素(甲基泼尼松龙首剂量200mg，20mg/6h×3d，20mg/12h×3d，20mg×3d)治疗者28例，在治疗5d内患者的临床症状、胸部影像学评分、氧合指数等改善更为迅速；治疗7d内患者的C-反应蛋白和白介素-6等水平降低十分显著(P<0.05)；但7d终点时对比未表现出明显的差异，且患者的总病死率、ICU入住天数、机械通气天数等降低并不明显。同时国内的一些研究表明，针对住院社区获得性肺炎患者采用糖皮质激素治疗可对其氧合指数以及临床症状予以显著改善，但无法降低其死亡率，缩短其住院时间。而在一项小样本对照、双盲、随机、多中心的临床研究中表明，针对重症肺炎患者采用低剂量糖皮质激素治疗利于其预后。有研究选取重症肺炎入住ICU者46例，随机分为安慰剂组和糖皮质激素组，比例为1∶1，其中糖皮质激素组使用药物为氢化可的松，首剂量为200mg/d，之后持续滴注10mg/h，共7d，结果显示，基线水平的糖皮质激素组胸部影像学评分更差，氧合指数更低，C反应蛋白的水平更高，而治疗后第8天，该组的C反应蛋白水平更低，胸部影像学评分和氧合指数改善更为明显(P<0.05)；且与安慰剂组相比，糖皮质激素组的28d病死率、感染性休克发生率、总住院时间、机械通气时间以及入住ICU时间等均显著更低(P<0.05)[15]。前瞻性的临床试验和回顾性的观察研究均显示，在重症肺炎患者中，采用糖皮质激素治疗可对其临床症状和炎症反应予以快速改善，且可快速稳定患者的病情，但对于预后改善方面尚未得出统一的结论。另外一些研究结果分析显示，入选病例的病情严重程度、糖皮质激素的剂量、疗程等于临床终点差异存在密切关系。

综上所述，目前在临床危急重症中，重症肺炎依然具有较高的病死率，而疾病发生的过程中，细胞因子所介导的炎症反应发挥着关键作用。通过对患者采用糖皮质激素加以治疗，则可减轻其局部和全身炎症反应，稳定患者病情，非常正常。尽管目前尚未明确糖皮质激素与患者临床终点的关系，但较长疗程、一定剂量的糖皮质激素可能对患者预后能起到改善作用。