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Nature | 发现胆固醇合成调控的新途径

作为机体必需的脂类成分，胆固醇合成是一个高耗能的过程。机体如何在饥饿和进食转换间精细调节胆固醇的合成并不清楚。武汉大学宋保亮实验室通过研究胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶(HMGCR)的翻译后调节，发现了一个去泛素酶USP20可以在进食状态下稳定HMGCR (2020年11月11日在线发布，doi: 10.1038/s41586-020-2928-y)。进食后随着胰岛素和葡萄糖水平的升高，激活了mTORC1，mTORC1继而磷酸化USP20，促进其结合并稳定HMGCR，增加胆固醇的合成。USP20抑制剂GSK2643943A处理后不仅降低了进食后HMGCR水平升高及胆固醇合成，减缓了肥胖小鼠的代谢综合征，还可能通过代谢重编程增加琥珀酸水平而促进产热。与传统的抑制HMGCR活性的药物他汀不同，mTORC1-USP20-HMGCR途径只影 响进食状态下HMGCR的水平，展示了USP20作为降胆固醇和代谢综合征治疗新靶点的良好前景。 ■推荐人：黄勋

Science | 青藏高原溶洞遗址沉积物中获取丹尼索瓦人DNA

2019年在青藏高原白石崖溶洞遗址中发现了更新世晚期人类的下颌骨，推测其是与尼安德特人有亲缘关系的丹尼索瓦人，但由于仅基于胶原蛋白的氨基酸置换信息，证据单一而亟待明确。2020年，兰州大学张东菊教授带领的考古团队联合中国科学院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹带领的古DNA研究团队等中外多个研究团队，首次从沉积于大约10万~6万年前的溶洞土壤沉积物中成功提取并确认了丹尼索瓦人的线粒体基因序列，并结合地层学、考古学、年代学等多学科综合研究，揭示丹尼索瓦人在晚更新世就长期生活在青藏高原，并已经适应了高海拔环境，为现代人类对青藏高原环境的适应做出了贡献(2020年10月30日在线发表，doi: 10.1126/science.abb6320)。该研究增加了对丹尼索瓦人的史前分布、遗传特征等的新认识，对深入理解丹尼索瓦人、现代人类以及东亚其他古人类的演化历史具有重要意义。■推荐人：于黎

Nature Genetics | 小麦属全基因组遗传变异图谱揭示小麦适应性进化关键机制

小麦是人类历史上最为成功的作物之一，在短短的1万年间，从地区性的野生植物迅速转变成为全世界种植面积最广的作物，小麦对自然环境和人类粮食需求两方面同时成功适应的遗传机制尚不清楚。中国科学院遗传与发育生物学研究所鲁非研究组和焦雨铃研究组合作，对小麦属()和粗山羊草属()的25个小麦近缘亚种进行全基因组测序，构建了小麦属全基因组遗传变异图谱(2020年10月26日在线发表，doi:doi.org/10.1038/s41588- 020-00722-w)。研究发现来自小麦近缘种的复合基因渗入贡献了小麦基因组的4%~32%，极大地增加了小麦的遗传多样性，使其在世界范围内具有广泛的环境适应性。同时，该研究还发现不同倍性、不同地域的小麦属品种，甚至整个禾本科作物，已经在长期的人工选择过程中产生了趋同进化的特征，部分同源基因反复经历独立的人工选择，成为小麦在不同环境下塑造重要农艺性状、保持产量稳定的关键。该研究结果一方面说明了增加作物遗传多样性对于应对气候变化威胁、保障粮食安全的重要意义；另一方面证明了进化限制对物种性状形成的重要影响，阐明了利用适应性进化基因进行跨物种遗传研究的巨大潜力，为加速小麦和其他作物的遗传改良提供了全新的思路。■推荐人：鲁非

Nature | 小胶质细胞组织的新生小鼠无疤痕脊髓修复

哺乳动物脊髓损伤后形成的疤痕抑制了神经轴突的生长，而鱼类及两栖类动物的脊髓在损伤后形成一个允许轴突生长穿越的桥。因此，如何改变脊髓损伤后的微环境，逆转疤痕形成，建立允许轴突长程生长的桥接，是脊髓修复研究的重要内容。2020年10月7日，美国哈佛大学何志刚团队及合作者报道新生(P2)小鼠脊髓在挤压离断后能无疤痕修复，使得较长的轴突可以跨越损伤区域，实现脊髓再生(doi: 10.1038/s41586-020-2795-6)。该研究证明了小胶质细胞在这一过程中起到关键的协调作用。单细胞RNA测序和功能分析表明新生小鼠小胶质细胞在脊髓损伤后短暂激活，分泌纤维连接蛋白及其结合蛋白，形成胞外基质桥接结构而将损伤两端的脊髓连接起来。其次，新生小鼠的小胶质细胞表达多种胞外和胞内肽酶抑制剂及其他参与炎症消退的分子。更重要的是，该研究发现新生小胶质细胞或者经过肽酶抑制剂处理的成体小胶质细胞能显著改善成年小鼠脊髓损伤愈合情况，促进轴突生长并穿越损伤区域。因此该研究揭示了新生小鼠脊髓具有几近完全再生性修复能力的细胞和分子基础，为促进成年哺乳动物神经系统的无疤痕修复提供了研究思路。本研究再次提示了新生哺乳动物具有较强的器官再生能力，而器官再生在出生后的快速丧失则是值得深入研究的现象。■推荐人：林古法

Nature | 发现仅存在于灵长类动物大脑中的一种新型神经元

常用于神经精神疾病研究的非人灵长类和啮齿类动物在行为和认知能力方面差异巨大，但尚不清楚其中的细胞机制。近日，美国哈佛大学–麻省理工学院的Broad研究院的McCarroll实验室通过对3种灵长类、一种啮齿类和鼬鼠同源脑区进行单细胞转录组测序，发现物种间的同源中间神经元类型在丰度和RNA表达水平上差异巨大，而灵长类内差异略小。同时，发现仅在灵长类动物中存在的新类型中间神经元，能够表达独特组合的转录因子、受体和神经肽(2020年9月30日在线发表，doi: 10.1038/ s41586-020-2781-z)。这类中间神经元位于大脑中与亨廷顿病和潜在的精神分裂症有关的纹状体中，在猴和人类中占纹状体中间神经元的约30%。该研究为选择能更好地模拟与疾病有关的人类大脑特征的实验室模型提供了重要参考，有助于加快对神经精神疾病病因和治疗方法的研究。■推荐人：许琪

Cell | 发现运动调控骨骼肌重塑的新机制

已知运动引起骨骼肌重塑需要旁分泌过程的参与，包括局部神经营养信号、血管生成和细胞外基质重塑。然而，启动该旁分泌过程的上游信号并不清楚。美国Dana-Farber癌症研究所Edward T. Chouchani团队通过对跑步后小鼠的骨骼肌进行代谢组学分析，发现运动诱导骨骼肌发生pH依赖性的琥珀酸分泌，琥珀酸借助转运蛋白MCT1转运到细胞外，结合到细胞膜上的SUCNR1受体，影响下游基因转录，进而调控骨骼肌重塑(2020年9月17日在线发表，doi: 10.1016/j.cell.2020.08.039.)。非常有趣的是，响应琥珀酸-SUCNR1信号驱动肌肉重塑转录程序的主要是肌肉中的非肌原纤维细胞，尤其是卫星细胞和基质细胞。通过构建SUCNR1敲除小鼠模型，研究人员发现琥珀酸-SUCNR1信号通路在运动训练诱导的神经肌肉支配和细胞外基质重塑、肌肉力量增强，以及胰岛素敏感性改善中起着核心作用。该研究也为临床上需要增肌的卧床患者提供了新的治疗思路。■推荐人：孟卓贤

Nature Genetics |LSD1介导FOXA1去甲基化促进其与染色质结合而导致前列腺癌去势抵抗

在真核细胞转录过程中，通常认为先锋转录因子(pioneer transcription factors)通过染色质调控来开启下游基因的表达。在前列腺癌中，先锋转录因子FOXA1协助雄激素受体(androgen receptor, AR)结合到功能不同的增强子上从而诱导癌细胞增殖。此前有数据表明LSD1在保持其对H3K4me1/2去甲基酶功能的同时，还具有作为AR辅活化子的功能，但是目前其具体的作用机制尚不清楚。2020年8月31日，美国马萨诸塞州大学波士顿分校蔡昶萌团队、加拿大多伦多大学何厚胜团队以及美国哈佛大学Steven Balk团队提出染色质调控蛋白反过来调控先锋因子FOXA1的表观遗传学分子机理(doi: 10.1038/ s41588-020-0681-7)。研究者通过FOXA1的ChIP-seq发现LSD1抑制剂可以很强烈并迅速地降低FOXA1的基因组结合；接着ATAC-seq进一步证明抑制LSD1可以大幅度降低FOXA1和AR所在增强子的开放程度。多个体内外实验证实LSD1催化非组蛋白FOXA1第270位赖氨酸的去甲基化，并进一步使AR与DNA的结合更加稳定，从而使得癌细胞可以抵抗雄激素剥夺治疗。因此，LSD1抑制剂阻断FOXA1去甲基化有望成为靶向治疗前列腺癌新的策略。■推荐人：吴旭东

Molecular Cell|首次揭示SCNT胚胎早期发育过程中Cohesin对初级合子基因组激活相关基因表达的阻碍

体细胞核移植(somatic cell nuclear transfer，SCNT)技术可将体细胞重编程为全能细胞，但研究人员对这一过程中染色体3D构象的重塑却知之甚少。清华大学生命科学学院颉伟研究组与华中农业大学动科动医学院苗义良研究组通过少量细胞全基因组染色质构象捕获技术(sisHi-C)检测了小鼠SCNT胚胎和体外受精(fertilization, IVF)胚胎卵裂期染色体构象变化(2020年6月23日在线发表，doi:10.1016/j.molcel.2020.06.001)。研究发现胚胎在卵裂期发育过程中拓扑相关结构域(topologically associating domain, TADs)相较其供体细胞或MII卵显著减弱，但SCNT胚胎在1-细胞期TADs明显强于相应时期的体外受精胚胎，2-细胞期之后两种胚胎TADs的变化趋同，2-细胞期之后TADs减弱，至8-细胞期TADs重新增强。研究人员进一步在1-细胞期敲低了TADs关键蛋白Cohesin (黏连蛋白)，发现Cohesin敲低的SCNT胚胎1-细胞期TADs和对照组相比明显减弱，胚胎发育至囊胚的比例显著增加。转录组测序发现Cohesin敲低后的染色体构象变化促进了初级合子基因组激活相关基因的表达，从而促进了SCNT胚胎的体外发育。该研究结果表明染色体构象的异常可能是SCNT胚胎发育能力较IVF胚胎低的重要原因，为提高SCNT胚胎发育能力提供了新思路。■推荐人：赵建国