儿童肾脏疾病合并可逆性后部脑病综合征6 例临床分析

王彩云 宋 丹 宋纯东 任献青 郭庆寅 张 霞 杨 濛 张 建张 博 翟文生 丁 樱

1.河南中医药大学（河南郑州 450046）；2.河南中医药大学第一附属医院（河南郑州 450008）

可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）是由多种原因引起的一种临床-影像综合征，以突发头痛、视觉及意识障碍、癫痫发作等神经系统异常为主要临床表现，以双侧顶枕区可逆性皮层下血管源性水肿为主要影像表现[1]。PRES 的病因多样，发病机制尚未明确，起病较急、临床表现不一，容易误诊，并影响患者的治疗及预后。PRES 的影像学检查较为典型，病灶部位主要位于顶枕叶白质，病程大多为可逆性。近年随着磁共振成像（MRI）技术在临床上的广泛应用，PRES 报道逐渐增多，而儿童合并PRES 较少。本文回顾分析6 例肾脏疾病合并PRES 患儿的临床资料，以期提高儿科医师对PRES的认识。

1 临床资料

2015－2018 年在河南中医药大学第一附属医院确诊的肾脏疾病合并PRES 患儿6 例，其中男性4例、女性2 例，中位年龄8 岁（3～14 岁）。其中肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）2 例，紫癜性肾炎（Henoch-Schönlein purpura，HSPN）2例，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）及过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）各1 例。6 例患儿均接受激素及免疫抑制剂包括他克莫司（FK-506）、雷公藤多苷（TW）、吗替麦考酚酯（MMF）治疗，其中3 例患儿应用FK-506（例1、例2、例6），疗程分别为4 个月、2 个月、36 天，发作时口服总量分别为125 mg、60 mg和54 mg，应用后1周查血药浓度均在正常范围。3例患儿应用TW（例3、例4、例5），疗程分别为1个月、8天、6天，其中例3、例4应用剂量均＞1.5 mg/(kg·d)，例5＜1 mg/(kg·d)。例6 是LN IV-G(A)型患儿，采用激素合并FK-506、MMF（总量18g）治疗，即“多靶点”治疗方案。例3发病10天前行甲基泼尼松龙冲击治疗。3例足量激素口服，另3例足量激素口服病情缓解后减量，疗程较长。例3 因大量蛋白尿导致严重低蛋白血症（血白蛋白10.6 g/L），IgG下降1.34 g/L，双下肢高度水肿伴腹水、胸腔积液、阴囊水肿、无尿，在激素联合免疫抑制剂基础上，先后予血浆、丙种球蛋白、人血白蛋白输注后抽搐发作。

6 例患儿均为急性起病，发病时均以抽搐伴意识障碍为主要表现，伴有不同程度的血压升高；3例发作前伴有头痛，4例出现呕吐，2例出现视觉障碍，5例发作后出现短暂的精神行为异常。见表1。

6例患儿均行头颅MRI检查，病变均累及顶叶，5例累及枕叶，同时有3例累及颞叶，2例累及丘脑，2例累及额叶，1例累及左侧小脑半球、左侧基底节区、楔前叶，1例累及侧脑室三角区、岛叶；均表现为稍长T1稍长T2信号，FLAIR呈稍高信号。病情稳定后复查头颅MRI，1 例病灶消失，2 例病变范围较前明显缩小。见图1。

5 例患儿接受脑脊液检查，4 例无明显异常，1 例潘氏试验阳性，白细胞计数2×106/L。例2 因体温无异常，神经系统检查无异常，家长拒绝行脑脊液检测。

图1 6 例患儿首次头颅MRI 图像

6例患儿经止痉、脱水降颅压、降血压、减量或停用免疫抑制剂、积极治疗原发病及对症支持治疗后，5例恢复至发病前状态，1例死亡。死亡患儿（例5）发作时表现为抽搐持续状态，意识丧失，上肢阵挛屈曲，牙关紧闭，颜面部及四肢青紫，大便失禁，体温35.8℃，呼吸26次/min，心率163次/min，血压130/106 mmHg，经皮氧饱和度63%，鼻腔流出血性液体，反复给予地西泮、苯巴比妥静推及水合氯醛灌肠止痉，约20分钟后抽搐停止。立即行MRI，确诊PRES，予停用TW、激素减量、控制血压及降颅压等。同时急查血白细胞46.2×109/L，血小板48×109/L，血降钙素原1.77 ng/mL，C反应蛋白28 mg/L，天冬氨酸氨基转移酶1 080 U/L，谷氨酸氨基转移酶1 335 U/L，肌酸激酶257 U/L，肌酸激酶同工酶191 U/L，乳酸脱氢酶7 950 U/L，血钠124 mmol/L，毛细血管再充盈时间（CRT）4 s。患儿存在脓毒症、多脏器损伤、休克、低钠血症、微循环障碍、弥散性血管内凝血，经吸氧、抗感染、抗休克、营养支持（血浆及丙种球蛋白）等多种治疗措施，仍抢救无效死亡。

2 讨论

PRES 可累及大脑后部的白质及灰质，因此又名为“可逆性后部脑病综合征”[2]。PRES病因复杂，多继发于较为严重的基础疾病，最常见的病因是高血压，常发生于血压急剧升高的患者，如高血压脑病、子痫或先兆子痫、严重肾脏疾病、感染、自身免疫性疾病、器官移植、肿瘤等。另外，使用免疫抑制剂和细胞毒性药物如FK-506、环胞素等也是致病的重要原因[3-5]。PRES 的确切发病机制仍不清楚，目前主要有两种学说：脑血流灌注突破学说和血管内皮细胞受损学说[6-7]。

本组6 例PRES 患儿的基础疾病均为肾脏疾病或自身免疫性疾病伴肾损伤，均伴有不同程度的高血压。高血压是脑血管自主调节功能紊乱的主要因素，当快速进展的高血压超过血管自身调节的上限时，就会削弱脑血管的自动调节功能，脑灌注压不断上升，血脑屏障遭到破坏，血浆及大分子物质渗出到间质内，引起血管源性脑水肿[8]。由于脑白质主要由神经纤维细胞的髓鞘纤维、小动脉和毛细血管构成，结构疏松，因此渗出液更容易潴留在白质；又因交感神经存在于后颅窝，加之椎-基底动脉系统较颈内动脉系统缺少交感神经支配，导致后循环区域脑血管的自动收缩性能下降，故大脑后部区域特别易受高灌注影响[9]。

表1 6例患儿临床资料

FK-506为钙调磷酸酶抑制剂，其产生的细胞毒性物质可以促进内皮素、前列环素和血栓烷A 2 的释放及调节，直接或间接损伤血管内皮细胞，从而引起血脑屏障的通透性增加，诱发血管源性水肿，导致PRES的发生[10]。近年来对环孢素引发PRES报道逐渐增多。研究表明，环孢素可导致血管病变，对血管内皮细胞有直接毒性，最终仍是导致血管内皮损伤[7]。故认为FK-506、环孢素引起血管内皮损伤为引发本病的重要因素，是PRES发生的危险因素之一[10]。

TW 是中成药免疫抑制剂，不仅用于成人各种肾病，而且广泛用于儿童疑难性肾病及免疫相关性疾病，其在儿童首次应用剂量多控制在1.5 mg/(kg·d)以内[11]。例5为3岁幼儿，应用剂量虽然较小，但其免疫系统尚未健全，其余2例应用剂量较大，提示大剂量应用TW或者用于免疫系统尚不健全的幼小年龄患儿应警惕本病的发生。目前虽然尚无TW 导致高血压、抽搐等不良反应的报道，但与激素联合应用在PRES 发生中应值得关注。其发病机制尚不清楚，血管内皮损伤不能除外，需进一步临床观察及研究。

例6是LN IV-G(A)型患儿，治疗采用“多靶点”治疗方案，激素同时合用FK-506、MMF，近期国内有联合免疫抑制剂导致PRES的报道[12]。MMF作为一种新型的免疫抑制剂广泛用于狼疮的治疗，但也可因对血管内皮的毒性作用，加之狼疮免疫复合物对血管内皮的直接损伤，两种作用相互影响，导致血管内皮细胞功能障碍，使血管通透性增加，从而产生脑水肿。当然激素、FK-506 及疾病本身导致的高血压也是助推PRES的重要因素。

回顾本组6 例PRES 患儿发病时激素应用情况显示，例3发病10天前行甲基泼尼松龙冲击，3例足量激素口服，另3例足量口服病情缓解之后减量，疗程较长，提示大剂量或长疗程应用激素容易诱发本病发作。

例3 因大量蛋白尿导致严重低蛋白血症，双下肢高度水肿且伴腹水、胸腔积液、阴囊水肿、无尿，在激素联合免疫抑制剂基础治疗之后，IgG下降，给予强化营养支持治疗，血浆、丙种球蛋白、人血白蛋白交替输注后抽搐发作，可能与高血压导致高灌注损伤血脑屏障、免疫抑制剂直接损伤血管内皮，血管通透性增加，输注血液制品后，外渗至血管外导致脑水肿加重有关，提示输注血液制品可能为PRES的诱因。

PRES 影像学改变较为典型，是诊断本病的重要依据，以双侧大脑半球后部白质对称性受累为主，少数可累及额、颞叶，其他不典型部位还包括小脑、脑干、基底节区等，亦可累及灰质。CT 通常为急诊首选检查项目，表现为双侧顶枕叶片状低密度影，但容易漏诊。MRI是诊断PRES的最佳辅助检查。MRI可表现为T1WI 序列等信号或低信号，T2WI序列片状高信号；磁共振弥散加权成像（DWI）表现为等信号或低信号，表观弥散系数（ADC）值升高，呈片状高信号影，提示血管源性水肿，可以和细胞毒性水肿相鉴别，并可反映PRES的预后[13]。液体衰减反转恢复（FLAIR）序列呈高信号，能够检测出早期局灶异常，且更为敏感，对于PRES的早期诊断具有重要意义。PRES的重要特点就是其可逆性，经积极治疗后病灶可以缩小或完全吸收。如果DWI信号增高，ADC值减低，表明已进展为细胞毒性水肿，可能出现不可逆的脑细胞损伤，提示预后不良。研究显示，当两种危险因素同时存在时，如高血压及应用FK-506治疗，更容易引起严重的细胞毒性水肿，且预后较单纯高血压患者差[14]。本组6例患儿，病灶分布以顶枕叶、颞叶为主，少数累及额叶、丘脑、基底节区；均表现为稍长T1稍长T2信号，FLAIR呈稍高信号，病灶分布及表现与文献相符[15]。

PRES 的治疗强调积极治疗原发病，降颅压、降血压、抗惊厥，以及移除或减少诱发因素。本组5例患儿经积极控制原发病、苯巴比妥或咪达唑仑镇静抗惊厥、甘露醇脱水降颅压、激素减量、免疫抑制剂类药物减量或停用、降血压、抗感染及对症营养支持等治疗后，病情明显好转，均停止抽搐，血压降至正常范围，无头痛、视物障碍、精神行为异常等症状，基本恢复至发病前状态。其中3例患儿病情稳定后复查头颅MRI，2 例病灶范围均较前明显缩小，1 例病灶消失，病程4～15天。但其中1例患儿因休克、多脏器衰竭死亡。

综上所述，PRES是良性可逆性过程，若发现及时，诊断正确，及时治疗，短期内患者的症状可缓解或消失，影像学病灶也可完全吸收。但并非完全可逆，如被延误也可导致临床不可逆的后遗症发生，甚至死亡。临床上，肾脏疾病或自身免疫性疾病患儿，或有长程大量应用激素及同时并用免疫抑制剂等高危因素患者，需警惕PRES的发生，定期监测细胞毒性药物的血药浓度，对突然出现剧烈头痛等症状者尽早行MRI检查以明确诊断，早诊断、早治疗对本病的预后具有非常重要的意义。