以脑梗死为首发表现的Trousseau综合征1例报告

胡晓琴， 夏盈峰， 宋承伟， 吴慧文， 付楠良， 牟 敬

肿瘤并发各种血栓事件称为Trousseau综合征。癌症患者最常见的中枢神经系统并发症是脑梗死和脑出血[1]，大约15%的癌症患者合并脑血管疾病[2]，但是以脑梗死为首发表现的隐匿性肿瘤临床少见，诊断困难。本文报道1例以精神行为异常为首发表现的卒中患者最终诊断为Trousseau综合征，总结分析以脑梗死为表现的Trousseau综合征的临床特点，提高临床认识。

1 病例特点

患者，女，58岁。因“被发现精神行为异常2 h”入院。既往史：否认高血压，糖尿病，冠心病史，无家族史。否认长期吸烟饮酒史。入院诊疗经过：体温36.4 ℃，脉搏100 次/min，呼吸20 次/min，血压170/100 mmHg，缄默状态，查体不配合，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，眼球活动检查不配合，双侧鼻唇沟对称，四肢可见自主活动，肌力4级以上，双侧病理征阴性。内科情况：双肺呼吸音可，未闻及干湿啰音，心律齐，无杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。入院辅助检查：头部MRI提示左侧颞顶枕叶大面积亚急性脑梗死，左侧基底节区及两侧额顶叶，小脑半球多发腔隙性亚急性脑梗(见图1)。MRA提示左侧大脑中动脉侧裂池段以远部分闭塞。头颈部CTA提示双侧大脑前动脉均起至于左侧颈内动脉，椎动脉左优势型，右侧椎动脉颅内段较左侧纤细(见图3)。心脏彩超：心脏各房室腔大小未见明显异常。24 h心电监测：窦性心律，平均心率75次/min，未见室性心律失常，多源偶发房性早搏。双肺CT：慢性支气管疾患，肺气肿伴右上肺感染。右下肺背段结节灶。下肢静脉彩超：双下肢深静脉血流通畅。肝胆脾胰肾彩超：右肾结石。妇科彩超：子宫肌瘤。同型半胱氨酸 16.47 μmol/L，凝血功能正常，肝肾功能正常，空腹血糖，血脂正常，糖化血红蛋白正常，D-二聚体10870 ng/ml(正常范围0～500 ng/ml)。入院后给于抗凝，清除自由基，康复等治疗。1 m后患者再次出现病情加重，反应迟钝，查头部MRI提示右侧颞顶叶新发急性脑梗死，左侧颞顶枕叶大面积亚急性脑梗死并梗死后出血(见图2)。进一步检查肿瘤相关标志物：CEA 402 ng/ml(正常范围0～5 ng/ml)，CA153 162.2 u/ml(正常范围 0～25 u/ml)，CA125 1229 u/ml(正常范围 0～35 u/ml)，HE4>1500 pmol/L(正常范围 0～76.2 pmol/L)。D-二聚体10728 ng/ml(正常范围 0～500 ng/ml)。

2 讨 论

1985年Trousseau首次描述了血栓形成是胃癌的首发表现后，恶性肿瘤和血栓形成的相关性开始引起人们注意。Trousseau综合征现在不仅仅是指恶性肿瘤后的血栓形成，还包括肿瘤相关的高凝状态[3，4]。

肿瘤和卒中均多见于老年患者。对于老年患者来说，导致卒中的病理机制可能是多方面的，特别是合并血管危险因素的老年人。2012年德国海德堡大学神经内科收集了140例卒中合并肿瘤患者进行研究。该研究对那些同时存在肿瘤及传统卒中危险因素和无传统卒中危险因素(可能有肿瘤相关卒中机制)的患者分别进行独立分析。研究发现，肿瘤患者不明原因卒中和多血管区域梗死的发生率显著增加，D-二聚体水平显著增高。与肿瘤伴传统卒中危险因素的患者相比，那些不伴传统卒中危险因素的肿瘤患者深静脉血栓和肺栓塞的发生率增高，D-二聚体水平也增高[5]。总体来说，肿瘤相关高凝状态是肿瘤患者一个重要的缺血性脑卒中的危险因素，尤其是对于那些D-二聚体明显增高而没有传统卒中危险因素的患者，这类患者中肺癌和胰腺癌最常见[6]。

肿瘤合并卒中的发病机制与传统的发病机制不同，慢性炎症和激活的凝血系统可能与中风的致病机制有关，每种机制的程度取决于癌症的活动和严重程度[7]。Takashi Yuri 报道了一例由肝内胆管癌引起的Trousseau综合征，该报告对患者进行了尸检并对肿瘤细胞进行免疫组化。尸检发现脑、脾、直肠多发血栓。免疫组化结果发现胆管癌细胞胞浆中肿瘤细胞因子表达中等，CA199、CA153、CA125表达强烈。Takashi Yuri推测肿瘤细胞因子和肿瘤标志物(CA199、CA153、CA125)的表达可能参与了血栓栓塞的发病机制[8]。目前研究发现的肿瘤患者发生卒中的可能机制有：①肿瘤相关。肿瘤侵犯血管或者压迫临近血管，部分卒中是因为癌栓。②凝血功能障碍。凝血功能障碍是导致肿瘤患者卒中最常见的原因。特别是癌症合并的高凝状态，促进血栓形成。肿瘤细胞表达促凝剂、并释放炎性细胞因子和血管内皮生长因子，这些介质可增强促凝活性和血管生成。③感染，化疗，放疗以及造血干细胞移植等治疗也增加了卒中的发生率[9～11]。

在以卒中为首发表现的隐匿性肿瘤患者中，识别出肿瘤往往是困难的。本例患者就是一个隐匿性肿瘤的患者，发病也以卒中的少见表现“精神行为异常”为首发表现，加大了诊断的难度。Umemura 收集了日本83例脑栓塞患者，其中9例为Trousseau综合征，63例为心源性卒中，11例为动脉间栓塞，通过统计分析发现，相比心源性卒中，动脉间栓塞，双侧脑栓塞在Trousseau综合征中明显多于心源性栓塞，且所有Trousseau综合征卒中患者均可在磁共振上观察到微栓塞[12]。我国孙葳分析了12例以急性脑梗死为首发表现的隐匿性肿瘤患者，研究发现所有的患者均以局灶性神经功能缺损为主要表现，头部DWI可见急性脑梗死病灶播散性分布，同时累及前后循环或者双侧前循环，且12例患者中有8例D-二聚体升高。Wang统计61例卒中合并癌症患者进行统计分析，分析发现，D-二聚体大于2.785 μg/ml和大于3个血管区域的多发脑梗死高度提示癌症相关卒中[13]。Lee也发现肿瘤伴发卒中患者往往表现出更高的c反应蛋白和D-二聚体。而且多为多发性DWI病变模式(双侧前、前、后循环)[7]。因此，对于不明原因卒中，不符合单支动脉供血的，合并D-二聚体升高的患者，需要考虑可能合并躯体恶性肿瘤。

图2 再次卒中头部DWI：右侧颞顶叶新发急性脑梗死。左侧颞顶枕叶大面积亚急性脑梗死并梗死后出血

图3 头颈CTA：双侧大脑前动脉均起至于左侧颈内动脉，椎动脉左优势型，右侧椎动脉颅内段较左侧纤细

Trousseau综合征的治疗包括肝素和潜在的肿瘤的治疗。在癌症得到控制之前，低分子肝素或者华法林是治疗Trousseau综合征的唯一选择。如果恶性肿瘤得到控制，D-二聚体水平将会降低，发生脑梗死的风险也会随之降低[14，15]。另外，肿瘤不应该被认为是使用溶栓和重组组织纤溶酶原激活剂治疗的禁忌证，因为癌症患者出血的风险没有报道高于一般人群。

综上所述，缺血性脑卒中可能是隐匿性肿瘤的首发表现，对于D-二聚体水平的显著升高，多血管区域受累的患者要重视肿瘤标志物的筛查。溶栓治疗，积极抗凝，治疗肿瘤原发病均是治疗肿瘤合并卒中的手段。