不同TOAST分型缺血性卒中神经系统并发症研究进展

薛 晶综述， 李国忠审校

在过去几十年里，卒中发病率和死亡率有下降的趋势，但是，由于人口老龄化和存活率的提高，新发病例和死亡病例的绝对数量正在增加[1]。缺血性卒中(ischemic stroke，IS)是最常见的卒中类型，占所有卒中的69.6%～70.8%。TOAST分型是目前国际上公认的缺血性卒中病因学分类标准，是1993年Adbams等在应用类肝素(Org10172)治疗急性缺血性卒中的多中心临床试验中制定的，其根据患者的神经系统症状、脑成像结果和辅助诊断结果，将IS分为五种亚型：大动脉粥样硬化型(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardiogenic embolism，CE)、小血管闭塞型(small-vesselocclusion，SVO)、其他明确病因型(other determined causes，SOE)、不明原因型(undetermined etiology，SUE)[2]。IS的神经系统并发症主要包括进展性卒中(progressive stroke，PS)、脑水肿及颅内压增高、出血转化(hemorrhagic transformation，HT)、IS后癫痫、IS后抑郁(post stroke depression，PSD)及认知障碍(post stroke cognitive impairment，PSCI)，这些并发症与IS短期和长期不良预后显著相关[3，4]。近几年关于各种IS神经系统并发症的研究有很多，并发现各种神经系统并发症在不同病因分型的IS患者的发生情况是不同的，且大部分研究集中在LAA型、CE型和SVO型，因此本文将详细介绍缺血性卒中神经系统并发症在LAA型、CE型、SVO型中的研究进展，以便提高对不同病因类型IS的认识，从而为二级预防提供依据，改善患者预后，降低IS致残率及致死率。

1 大动脉粥样硬化型缺血性卒中

大动脉粥样硬化型缺血性卒中是指由于头部及颈部大动脉粥样硬化导致血管管腔闭塞或血栓形成而引起的脑缺血。2018年Ornello等[5]进行的一项大型系统性回顾和Meta分析共纳入了从1993年～2015年多个国家的65项研究，结果显示LAA型是亚洲人中最常见的卒中类型，且发病率有逐年上升的趋势。

在神经系统并发症方面，PS主要指的是急性缺血性卒中发生后神经功能缺失的症状或体征进行性加重，在IS患者中发病率为20%～40%，严重增加了缺血性卒中患者的残疾率和死亡率[6]。2019年KIM等[7]研究结果显示LAA型是PS的一个独立危险因素。此外2017年吉维忠等[8]研究显示PS的发生率为19%(228/1200)，其中LAA型占31.6%(72/228)，高于其他亚型。近10 y关于PS在不同TOAST分型中发生情况的研究，国内相关研究比较多，且大部分都得到了相似的结果，即PS在LAA型中更常见[9～11]。而LAA型常发生PS的机制主要与不稳定斑块的发生相关，不稳定斑块破裂导致胶原暴露及大量促凝物质释放，或通过脱落造成动脉-动脉栓塞反复发生，或进一步促进炎症的进展，造成血栓扩大等引起卒中进展[12]。有研究显示，不稳定斑块在进展性脑卒中患者中的发生率达72%，明显高于非进展性脑卒中患者(32%)[13]，表明不稳定斑块是发生进展性卒中的重要危险因素。因此应尽早对易损斑块进行评估，比如高分辨磁共振成像、颈部血管超声以及LDL血清学检测等[14]。在治疗方面目前公认的他汀类药物具有稳定斑块的作用，对于症状性颅内外粥样硬化性狭窄，强效他汀长期治疗可有效降低IS的复发风险以及PS的发生，目前已被作为一级推荐写入缺血性卒中二级预防指南，此外必要时可进行支架治疗。

卒中后癫痫根据发生时间的不同可分为早发性癫痫和迟发性癫痫，早发性癫痫与迟发性癫痫相比，生存率更低，更易复发[15]，根据临床表现癫痫发作可分为部分性发作、全面性发作和不能分类的发作。2017年，Lee等[16]研究显示卒中后癫痫在伴有颅内动脉粥样硬化患者中发生率更高。2017年Stefanidou等[17]的研究结果显示首次IS后癫痫的发生率在LAA型(6.8%)和CE型(6.2%)相似，明显高于SVO型，且在LAA型中以部分性发作及迟发性癫痫为主。此外2017年Leung等[18]进行的研究中显示LAA型早发性癫痫的发生率低于其他卒中亚型。LAA型IS患者易出现卒中后癫痫的原因可能与其常常累及大脑皮质及皮质下并导致较大的梗死灶形成有关。迟发性癫痫主要病理机制是神经元坏死、液化，周围胶质细胞增生和瘢痕形成，以及神经细胞膜稳定性改变，LAA型易发生迟发性癫痫的机制尚不清楚，但研究显示高血压、高血糖、吸烟、高龄等都会造成迟发性癫痫的发生风险增加[19]，而这些危险因素在LAA型患者中最常见。在防治方面对于迟发性癫痫根据2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南需对其进行长期规范抗癫痫药物治疗，以减少癫痫复发，改善患者预后。

对于PSD和PSCI，Thal等[20]研究显示脑动脉粥样硬化是血管性认知障碍和痴呆的主要原因。同时一项国内研究显示LAA型IS患者PSD及PSCI发生率较高，认知功能受损程度较重[21]。LAA型发生PSD及PSCI的机制可能与其梗死面积较大导致认知网络破坏较严重有关。此外有研究发现LAA型缺血性卒中与脑小血管病之间在危险因素和发病机制方面存在相关性，在LAA型患者中可观察到脑小血管病的MRI表现[22]，表明LAA型卒中可能通过与脑小血管病相似的机理即脑白质损伤导致卒中后抑郁及认知障碍的发生。在治疗方面可对LAA型患者进行常规抑郁及认知量表的评估及影像学检查，早期对其进行筛查和干预，从而达到更好的二级预防。

2 心源性栓塞型缺血性卒中

心源性栓塞型缺血性卒中是指来源于心脏的栓子(可由心房颤动、心室血栓、结构性心脏缺损、主动脉弓动脉粥样硬化、急性心肌梗死或瓣膜病等多种原因导致)经血液循环到达脑部血管引起管腔闭塞而导致的卒中。在世界范围内，CE型缺血性卒中占所有IS的20%～30%[23]，心源性栓塞型IS通常比其他亚型IS具有更高的致残率和死亡率。

在神经系统并发症发面，CE型IS患者发生HT的机率更高，HT根据其在CT或MRI上的表现可分为出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和实质出血(parenchymal hemorrhage，PH)，发生在10%～15%的急性缺血性卒中患者中，是一种严重的神经系统并发症[24]。研究显示5%的CE型患者在早期CT成像上即表现为出血性梗死，10%的患者在几天后出现出血，HT更倾向于发生在心源性栓塞导致的脑主要动脉闭塞和侧支循环衰竭时[25]。2014年Benguo等[26]研究结果显示CE型患者与其他卒中亚型相比HT的发生率最高(11/28，39.29%)。此外，1984年Calamde病理报告指出，出血性梗死以CE型继发出血最常见，CE型IS患者发生HT的风险会增加[27]。CE型易发生出血转化的机制可能是CE型起病急骤侧枝循环难以建立且易造成大面积脑梗死，形成严重的脑水肿从而使脑梗死周围组织毛细血管受到的压力增大而发生缺血坏死和内皮损害，此外若发生血栓溶解再通也会引起已发生缺血坏死的血管破裂引起出血。因此在对CE型患者进行治疗时尤其是涉及抗血小板、抗凝及溶栓治疗时应严格掌握其适应证禁忌证，全面评估相关危险因素，权衡利弊，以降低其发生出血转化的风险。

目前尚无CE型脑水肿及颅压增高情况的研究，但是CE型IS与其他亚型IS相比更易导致大的颅内血管闭塞从而引起更大的缺血灶的形成，其中房颤是CE型IS发生的主要危险因素，有研究显示非瓣膜性房颤是大面积脑梗死最常见的危险因素[28]，是老年人致死性大面积脑梗死的重要原因[29]。同时一项日本研究也显示，90岁以上人群发生在大脑半球及椎基底区域的大面积脑梗死仅见于CE型IS患者[30]。由以上研究可以看出CE型更容易发生大面积脑梗死并可导致严重的脑水肿及颅内高压，因此在临床上要尽早对其进行临床症状体征评估及影像学检查，及时进行脱水降颅压治疗，必要时进行去骨瓣减压术。

IS后癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是癫痫进展加重的结果，可分为惊厥性SE(convulsive status epilepticus，CSE)和非惊厥性SE(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)，其与IS后死亡发生显著相关[31]。Leung等的研究结果显示，IS后癫痫在CE型IS患者中的发生率(56.7%)高于其他亚型[18]。还有研究显示与LAA型及SVO型相比，早发性癫痫在CE型IS患者中的发生率更高[32]，同时CE型是NCSE的一个危险因素[15]。此外Stefanidou等[17]的研究结果显示首次IS后癫痫的发生率在LAA型(6.8%)和CE型(6.2%)相似，且在CE型中主要表现为全面性发作。而其发生机制可能为CE型IS患者与LAA型相似易累及大脑皮质并导致较大的梗死灶，此外CE型往往起病急骤并导致大的血管闭塞，侧枝循环建立不充分，易引起急性脑神经递质平衡失调、脑受累部位微环境电解质紊乱等导致早发性癫痫的发生。卒中后癫痫的发生大多预后良好，但是其可加重卒中病情，甚至导致死亡[33]，尤其早发性癫痫和全面性发作，因此临床中应提高对CE型患者卒中后癫痫的预防，对症治疗原发病，早期控制癫痫发作，减少进一步的脑损伤，改善患者预后。

3 小血管闭塞型缺血性卒中

小血管闭塞型缺血性卒中是指由于各种原因导致的颅内深穿支小血管闭塞而出现的卒中，可无明显的临床表现或表现为各种腔隙综合征，世界范围内SVO型缺血性卒中的发生率为22%[5]，SVO型患者往往预后良好。

2017年吉维忠等[8]研究显示SVO型PS的发生率为19%(228/1200)，低于LAA及CE型患者。PS主要指急性缺血性卒中后神经功能进一步恶化的现象，有研究显示20%～30%的腔隙性脑梗死患者在住院期间经历神经功能恶化，主要发生在急性缺血性卒中发生后数小时或几天内且主要表现为运功功能减低[34，35]，症状较轻。出血转化在SVO型中非常少见[25]，England及Benguo等[26，36]研究结果显示SVO型出血转化的发生风险低于其他亚型患者。2016年Curtze等[37]研究结果显示单因素分析情况下，SVO型与静脉溶栓后症状性颅内出血的低发生率相关。2017年Wolf等[38]研究显示异常脑电图与缺血性卒中出血转化相关，而异常脑电图在腔隙性脑梗死患者中未发现，进一步说明SVD型发生出血转化的机率很小。此外由于SVO型引起的梗死面积小，发生脑水肿及颅内高压的可能性也很小。对于卒中后癫痫的发生情况，2012年Procaccianti等[32]研究显示SVO型发生卒中后癫痫的概率小于其他亚型IS患者，2017年Leung等[18]的研究也得到了类似的结果在SVO型中早发性癫痫的发生率为13%，低于除大动脉粥样硬化型的其他亚型。在PSD及PSCI方面，近年研究显示脑小血管病是认知障碍最常见的原因之一，由其导致的认知障碍可占血管性痴呆的36%～57%，此外脑小血管病也是IS后抑郁的一个特殊的危险因素，与IS后3 m及15 m的抑郁风险增加显著相关[39]，与残疾程度无关，主要是由于脑白质损伤所致[40]，而SVO型IS是脑小血管疾病的一部分，在我国由脑小血管病变引起的腔隙性梗死占缺血性卒中的25%～50%，说明SVO型可能与IS后抑郁及认知障碍之间存在重要的相关性。且最近研究报道腔隙性脑梗死患者后期可出现明显精神障碍、情感障碍及认知功能缺损等情况，还有文献指出，上述症状早期较轻，但呈缓慢进展，若不能及时诊治，后期可转化为血管性痴呆、卒中后抑郁等，严重损害患者身心健康[41]。由以上研究可以看出尽管SVO型IS往往预后良好，但是不能忽略其导致认知功能及情感障碍所造成的严重后果，因此要对其进行早期识别和综合干预，主要包括对已知危险因素进行干预和预防、药物治疗及康复治疗，延缓病情进展，改善患者生活质量及远期预后。

4 小结与展望

尽管目前对IS后各种神经系统并发症的预防、诊断和治疗方面取得了很大进展，但是其预后仍然不佳，通过对国内外关于不同TOAST分型IS神经系统并发症方面研究结果的综合分析(见表1)，可以得出LAA型最常见神经系统并发症主要包括进展性卒中、卒中后癫痫和卒中后抑郁及认知障碍，且卒中后癫痫以部分性发作和迟发性癫痫为主；CE型缺血性卒中患者最常见的神经系统并发症为HT、脑水肿及颅内压增高、卒中后癫痫，其中卒中后癫痫以全面性发作和早发性为主；SVO型与其他亚型相比预后最好，但是其与卒中后抑郁及认知障碍之间存在重要的相关性。但是由于大部分研究都是单中心研究且每种卒中发生的病因本身就是多种因素作用的结果，因此仍需要综合分析，全面评估，从而改善患者不良预后，减轻社会及个人负担。此外目前尚缺乏关于缺血性卒中神经系统并发症在SUE型及SOE型中发生情况的研究，期待未来有更多关于SUE型及SOE型神经系统并发症的临床研究，为临床工作提供帮助，进一步提高患者生存质量，降低IS致残率和致死率。

表1 不同TOAST分型神经系统并发症发生情况