原发性肝癌患者介入治疗的现状及进展

宋立文

天津市第二人民医院 (天津 300192)

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)为较常见的恶性肿瘤，在全球居第5位，在癌症相关死亡中居第3位，具有发病率高、恶性程度高、切除率低、病死率高等特点。该病发病隐匿，早期无特异性症状，多数患者确诊时已发展至中晚期，失去手术治疗的最佳时机，确诊患者中符合根治性切除术指征的不足20%，且手术切除率低于10%，术后复发率较高。介入治疗具有微创、准确、高效、适应证广、可重复性高、并发症少等优势，为治疗中晚期肝癌患者的首选手段。为进一步明确临床介入治疗的进展状况，本研究对PHC患者介入的现状及进展治疗综述如下。

1 介入治疗理论依据

肝癌介入治疗基于其血供特点：肝脏具有双重血供，肝癌组织血供肝动脉、门静脉分别供给90%、10%，而正常肝脏肝动脉、门静脉分别供给25%、75%。介入治疗是对肝癌供血动脉进行选择性阻断，引起肿瘤组织坏死，同时结合化疗药物，促使肿瘤局部药物浓度提高，以最大限度杀伤肿瘤。

2 血管性介入疗法

血管性介入疗法为治疗PHC患者的常用手段，包括经肝动脉灌注化疗术(transcatheter hepatic arterial infusion，TAI)、经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemotherapy embolization，TACE)。

2.1 TAI

TAI通过对肿瘤部位肝动脉灌注化疗药物，实现局部化疗。有研究指出，PHC患者单一使用TAI难以取得理想的治疗效果，且其仅适用于失去最佳手术时机的患者[1]。临床常将TAI与栓塞术同步进行，由于肝癌细胞血供由自身肝动脉供给90%以上，故TAI可快速实现多联化疗药物浸注，杀灭肿瘤细胞。

2.2 TACE

TACE治疗PHC患者，将化疗药物、碘油制成乳剂阻塞供血血管，使肝癌细胞缺血、坏死。碘油可长时间滞留于肝癌组织，碘油化疗栓塞为最常规的TACE，聚乙烯醇颗粒、海藻酸钠微球TACE、放射性核素微球、三丙烯微球、联合药物洗脱微球、磁性微球等为新型栓塞材料。TACE常用治疗策略如下。(1)夹馅疗法：进行肝动脉远段栓塞(含药碘油)，将大剂量化疗药物、含药碘油依次灌注，最后以明胶海绵颗粒栓塞，使药物排出时间延缓；但碘油栓塞常导致药物无法大量进入肿瘤，改进方法为先进行化疗药物大量灌注，再行栓塞(含药碘油、明胶海绵颗粒)，使静脉回流变缓，延长药物滞留时间。(2)水门汀疗法：即过量栓塞，由于肝动脉血流须经过与门静脉相通的潜在交通支，碘油乳剂超过限量，压力可溢入门静脉小分支，起到双重栓塞的效果。(3)双动脉灌注栓塞术：肝癌多存在寄生性供血(下位肋间动脉、肾上腺动脉、膈下动脉、胃左动脉等)，栓塞时对这些侧支进行栓堵，可有效提高疗效。刘亮等[2]研究显示，PHC患者经TACE治疗，1年生存率为50%，3年生存率为20%，5年生存率为6%。

3 非血管性介入疗法

非血管性介入治疗肿瘤患者具有较好的效果，物理方法为主要方法。目前，射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)、经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、微波固化(microwave coagulation therapy，MCT)等在临床上较为常用。

3.1 RFA

RFA通过高频交流电使电极周围组织不断运动，摩擦生热产生局部高温，引起蛋白质变性，使肝癌细胞凝固性坏死。有研究指出，肝癌患者采用RFA治疗，可较为彻底地毁损病灶，可作为消融术治疗肝癌患者的首选手段[3]。徐娟等[4]将RFA应用于肝癌患者，1年累计生存率为94.7%，5年累计生存率为54.3%。

3.2 PEI

PEI具有并发症少、操作简便等特点，在超声引导下进行肿瘤穿刺，将95%无水乙醇注入瘤体，通过其渗透作用使肿瘤细胞坏死，并可降低肿瘤疾病恶性程度，尤其适用于合并肝硬化的小肝癌患者。有研究显示，肝癌患者采用PEI、小肝癌切除术治疗的5年累计生存率分别为59.0%、61.5%，两者无明显差异[5]。孙巍等[6]研究显示，与单纯TACE治疗相比，PEI、TACE联合治疗PHC患者，总有效率、甲胎蛋白(AFP)下降率、3年生存率均有效提高，提示PEI、TACE联合治疗效果更好。PEI具有以下特点：(1)术后复发率较高，需对多发结节进行多次治疗，且多次治疗对总体生存率无明显影响；(2)对于面积过大的肝癌，治疗效果不理想；(3)部分患者存在肿瘤隔膜，可对无水乙醇扩散起到限制作用，大量注射可损伤肝功能，且扩散不均匀。因此，对于面积过大的肝癌患者，单纯采用PEI，难以取得较好的治疗效果，需与其他方式联合治疗。

3.3 MCT

MCT通过微波对肿瘤进行局部加热，合理控制加热时间、温度，进而对肿瘤细胞进行选择性杀灭，其原理为肿瘤血管结构异常，高温下升温快，使肿瘤组织、邻近正常组织产生温差(5～10 ℃)，且肿瘤组织散热效果差，停止加热后，高温可持续较长时间，热损伤程度更大。肝脏肿瘤细胞、正常细胞临界点分别为42.5～43.0 ℃、45 ℃，为高温杀灭癌细胞提供基础。江璧锋和林华明[7]对92例PHC患者进行随机分组，对照组给予TACE治疗，观察组给予TACE、MCT联合治疗，结果显示，与单纯TACE治疗相比，TACE、MCT联合治疗可抑制血管内皮生长因子(VEGF)、AFP高表达，提高患者免疫功能。

4 综合介入治疗

血管性介入、非血管性介入均具有独特的适应证、局限性，联合治疗可弥补单种方式的不足，提高整体疗效。目前，临床常用的综合介入治疗包括TACE联合手术、TACE联合局部消融、TACE联合化疗等。

4.1 TACE联合手术

手术切除仍为治疗早期肝癌患者的首选手段，许多研究探讨了术前行TACE能否改善患者生命质量，延长生存期。一项长期随访研究显示，单一术前TACE或术后TACE对行部分肝切除术的肝癌患者远期生存无明显影响，而术前联合术后TACE可提高患者累计生存率[8]。术后行TACE可尽早发现、处理残留微小病灶，利于控制肿瘤。周健等[9]研究显示，与单独手术切除相比，PHC患者术后辅助TACE治疗，可有效提高无病生存率、总体生存率。

4.2 TACE联合局部消融

TACE通过栓塞肝癌滋养肝动脉，发挥杀灭肿瘤细胞、改善预后治疗效果的作用，但无法完全杀灭肿瘤细胞。消融为根治性治疗方式，对于直径≤3 cm的小肝癌患者，其效果、远期生存率与根治性手术相近，但对于大、多病灶中晚期肝癌患者的疗效不甚理想[10]。由于碘油可作为消融(CT引导)靶向目标，栓塞可减少消融热量散失，故理论上TACE、消融联合治疗肝癌患者，可起到协同效果。有研究显示，对于中晚期PHC患者，TACE联合消融治疗2、3年生存率分别为54.84%、35.48%，显著高于单独TACE疗法的32.26%、12.90%[11]。因此，TACE联合局部消融治疗PHC患者的有效性更为理想。

4.3 TACE联合抗血管生成

TACE杀灭肿瘤的同时，可在术后24 h内引起VEGF合成显著升高，促进肿瘤微血管再生，使TACE的疗效显著降低。抗血管生成治疗可抑制肿瘤侧支循环建立及血管内皮细胞生长，与TACE联合可提高抗癌效果，减少复发、转移，已成为肝癌患者治疗的新模式。常用抗血管生成药物有内皮、血管抑素、基质金属蛋白酶抑制剂、TNP-470、肝素及其类似物、血小板因子4、索拉非尼等。

4.4 TACE联合中医药

介入治疗辅以中医治疗(保肝、提高免疫力、扶正固本等)可提高肝癌患者的免疫功能[12]；同时，TACE治疗时，将中药制剂(斑蝥素、鸦胆子油、莪术油、白芨等)直接注入，具有栓塞作用持久、完全及侧支循环形成少等特点。

综上所述，随着技术的进步，介入治疗PHC患者取得显著的成绩，但由于肝癌生物学特性复杂、血供特点特殊，且目前对其认识仍存在局限性，TACE后肝癌转移、复发率仍较高，对患者生存率造成严重影响。在单一治疗手段无法对肝癌完全根治的当下，综合介入治疗(TACE与其他治疗方式联合)成为肝癌治疗发展方向及最佳选择。对肝癌血供特点、TACE治疗后生物学行为加强基础研究，为治疗方案的优化提供依据，为肝癌介入治疗亟待深入研究的重大课题，对减少复发、延长生存期至关重要。