角膜神经性疼痛诊治进展△

周召 林启 邵毅

神经性疼痛是一种难以明确定义的疼痛。国际疼痛研究协会将这种疼痛定义为由躯体感觉系统的病灶或疾病引起的一类疼痛[1]。同时神经性疼痛也被广泛认为是最难治疗的疼痛，且治疗结果往往不满意[2]。角膜神经性疼痛(neuropathic corneal pain,NCP)属于神经性疼痛，能够由角膜处的原发性病灶或是神经系统的功能障碍而引发，或者由角膜神经的慢性疾病和急性损伤引起[3]。NCP的症状包括眼部的灼痛、光感痛[4]、感觉异常、触痛及痛觉过敏[5]。临床上越来越多的患者出现模糊的眼部灼烧感、刺痛感，畏光或严重眼痛。而在这些NCP患者身上，裂隙灯检查不出任何细小的变化。难以检查也就无从下手进行治疗，所以这些患者的诉求常被医生驳回[4]。近年来由于对神经性疼痛病理生理学研究的进展，针对患者出现的NCP有了更多的检测方法和治疗办法。本文旨在系统地总结出这些检测方法和治疗方法，为临床医师提供一些参考。

1 NCP的检测

角膜是人体神经最密集的组织，且大部分角膜神经由痛觉感受器支配[6]。角膜每平方毫米大约含有7000个痛觉感受器，因此角膜对疼痛高度敏感，其敏感度为皮肤的300～600倍[7]。这些感受器可以根据接收不同的刺激分为好几类，包括接受机械刺激、温度刺激、化学刺激，但是大部分是多向感受器，可以接受各种刺激[8]。其连接着更高级的中枢疼痛躯体感觉通路和丘脑[3]。在正常机体环境中，感觉神经元可以敏锐地察觉到各种各样的刺激,并产生生理性疼痛反应，以此来防止更加严重的组织受伤。但是，眼表的组织被破坏和炎症会导致外周轴突的损伤，以及促炎介质的释放。这就会导致潜在的外周神经敏感性增强，加剧外周敏感性。长此以往，就会造成中枢敏感，中枢神经元对相似程度的疼痛高度敏感，反应极为强烈，并且疼痛意识增强。这种敏感性会导致很多症状，包括触痛、光感痛，甚至疼痛过敏，感觉极其不适。

但是因为NCP患者早期表现出来的症状短暂且无法检测出，所以确诊很难，检测和诊断方法多依赖临床经验，这包括使用活性染料的裂隙灯检查、触觉测量计、丙美卡因挑战测试法以及体内共焦距显微镜检测。

1.1 间接检测法一些临床上常用的方法可以用来检测角膜神经的功能。裂隙灯检查是临床上常用的检测手段。裂隙灯是一种应用于视网膜镶嵌的导航激光治疗的检测仪器，在眼部检查中十分重要，用以辅助诊断[9]。

使用各种活性染料对眼表进行染色，是诊断眼表疾病的常用手段[10]。活性染料包括荧光素、玫瑰红和丽丝胺绿。荧光素能够鉴别角膜上皮出现的问题[11]。丽丝胺绿和玫瑰红都可以使结膜着色，并且能够标明眼表上皮细胞中有哪些是已经损坏的或者是坏死的。这其中，丽丝胺绿对细胞的毒性更小，并且对患者的刺激性更小。因此在眼表疾病的染色检测中，丽丝胺绿较玫瑰红更为常用[10]。同时使用裂隙灯检查和活性染料染色能够评估角膜和结膜上皮的完整性和泪膜的稳定性[11]。

其他间接测试包括泪液分泌功能测定和酚红检测，以此来评价泪液分泌量和泪腺系统功能的状态。泪膜渗透压和泪膜破裂时间是评估和筛查干眼症的有用指标。通常情况下，正常的泪膜渗透压为302 mOsmol·L-1，双眼差值十分微小。单眼泪膜渗透压308 mOsmol·L-1被认为是可能患早期干眼病的阈值，眼表疾病越严重，泪膜渗透压越高。然而，这种方法存在局限性。正常受试者和干眼症患者之间存在明显的测试结果的重叠，干眼病患者也可能存在正常的泪膜渗透压，因此不推荐直接测量泪膜渗透压来作为第一诊断标准，可使用一段时间之内的平均泪膜渗透压或观察其趋势来作为诊断标准。泪膜破裂时间是用来检测泪膜稳定性的一种常用手段，是用来检测眼表的重要测试方法[12]。

1.2 触觉测量计直接检测用各种触觉测量计。最常用的是Cochet-Bonnet 接触性角膜测量仪，能够评估角膜的机械敏感性，以此来量化Aδ神经纤维功能。除此之外还有Belmonte非接触性角膜测量仪，能够检测Aδ 和C纤维的多向性功能，并且能够测定更加具体的某些类型的敏感性，包括对温度以及化学性的角膜敏感性[13]。

1.3 丙美卡因挑战测试法弄清楚疼痛的根源是中枢疼痛还是外周疼痛，对选择合适的治疗方式很重要，虽然有时患者可能两种疼痛均有。这种情况下可以使用丙美卡因挑战测试法来鉴别。丙美卡因是一种广泛用于眼科手术和验光的局部麻醉剂[14]。具体方法是用50 g·L-1盐酸丙美卡因外用麻醉剂滴注到眼表。这有助于缓解外周疼痛，但是不能缓解中枢性疼痛。其他的措施，包括使用软性角膜接触镜和保湿护目镜等，可能有助于中和泪液蒸发的成分，并减少周围疼痛，但不会减少中枢疼痛。患者在经过上述检测之后没有任何症状上的缓解，很有可能或者说至少部分患有NCP。同样的，那些症状有了些许缓解的患者很有可能同时患有外周和中枢性神经性疼痛[4]。

1.4 体内共焦距显微镜体内共焦距显微镜(in vivo confocal microscopy,IVCM)是一种无创的检测方式，能够在细胞水平给角膜成像，显示角膜形态学上的变化，并且可以检测角膜神经密度，可作为一种评估因其他疾病引起角膜神经病理性变化的有效手段[6]。IVCM能够呈现出角膜细胞、神经和免疫细胞在眼部和全身性疾病中的联系。IVCM目前已被应用在各种需要观察神经变化的情况中，包括正常眼部神经变化、圆锥形角膜、干眼症、配戴角膜接触镜、神经营养性角膜病变、感染性角膜炎及屈光手术后。此外，IVCM还能够帮助显示角膜神经的再生性变化和角膜感觉之间的关系。

2 抗炎症疗法

外周神经的损伤而导致的炎症是角膜神经痛形成的病理生理学原因之一。外周神经损伤之后，交感和背根神经节可发生无菌性炎症，使得巨噬细胞和T淋巴细胞进入神经节，释放细胞因子[15]。同时炎症导致受损伤的外周神经的两端释放前炎症神经肽，使正常健康的神经释放细胞因子，从而导致外周神经敏感。而慢性炎症则会减少神经突生长，使钙离子内流增多，导致轴突变性[11]。针对这个原理，需要使用抗炎症疗法来缓解症状，减少炎症环境，打破慢性炎症循环，防止症状复发。常用的药物有外用类固醇药物，但因类固醇类药物中含有防腐剂苯扎氯胺(benzalko-niumchloride,BAK)，对于痛觉过敏的患者来说是不能忍受的[11]。所以这就需要其他类型的药物，包括非类固醇类抗炎药物和一些抗生素。

2.1 外用类固醇药物针对炎症，一般首选外用类固醇药物，尤其用于初期症状的缓解。类固醇药物通过抑制上游磷脂酶A2，从而阻断炎症级联的环氧化酶和脂氧化酶通路，阻断二十烷的形成。同时其也能够抑制促炎介质、炎症介质、细胞因子和趋化因子的分泌，并且减少前列腺素和白三烯的分泌[16]。但是一般的外用类固醇类药物如地塞米松和泼尼松龙，会伴随很强的不良反应，临床使用会导致眼压明显升高[≥10 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)][17]。

因此一般首选类固醇药物为5 g·L-1氯替泼诺悬液或者5 g·L-1氯替泼诺凝胶。研究表明，5 g·L-1氯替泼诺悬液或者氯替泼诺凝胶能降低眼内渗透压，从而减小眼压升高而导致的青光眼和白内障形成的可能性[16]。并且5 g·L-1氯替泼诺凝胶含有的神经毒性的防腐剂BAK比其他类固醇类药物要低[11]。

对于NCP患者，推荐使用5 g·L-1氯替泼诺悬液或者凝胶2周，每天4次慢滴；之后2周每天2次；随后每天1次，用药持续6～12周，时间长短取决于患者的症状恢复情况[11]。

2.2 非类固醇类药物除了类固醇类药物，还有一些非类固醇药物可以使用。

外用钙调磷酸酶抑制剂环孢霉素A是一种强效抗T细胞免疫抑制剂[18]，是治疗眼部疾病的常用药物，有降低眼表炎症的作用，可以有效治疗由炎症引起的葡萄膜炎、角膜愈合、春季角结膜炎和干眼症等[19]。相关研究表明，在治疗干眼时，环孢霉素A有降低复发性角膜糜烂的概率和改善泪膜稳定性的作用，并且在周围神经损伤中，早期使用环孢霉素A能延缓轴突变性[4]。但是由于其相对分子质量大，疏水性强，以及眼睛的自我保护机制，环孢霉素A在眼部组织中极难达到治疗水平[19]。临床试验表明，治疗干眼时，0.5 g·L-1环孢霉素A最为有效，不仅能够达到治疗水平，而且不良反应最小，没有微生物感染或者是其他并发症出现[19]。对于NCP患者，使用外用0.5 g·L-1环孢霉素A每天2～4次可以缓解症状。

除此之外，他克莫司和阿那白滞素也用于抗炎症。他克莫司和头孢霉素A一样，是钙调磷酸酶抑制剂。临床上，一般使用0.3 g·L-1他克莫司每天3次，持续3～6个月。阿那白滞素是人体白细胞介素(interleukin,IL)-1受体的拮抗剂。IL-1通过促进激活和白细胞迁移来参与眼表炎症的调节，是许多眼部免疫病理现象的启动因子，许多眼部炎症在使用IL-1受体拮抗剂后，症状得到缓解[20]。阿那白滞素作为其受体拮抗剂，可有效降低角膜表面的炎症和上皮病变。临床上，一般使用25 g·L-1阿那白滞素每天3次[4]。还有一种食品药品监督管理局新认证的药物，新型抗炎药50 g·L-1立他斯特被认为可以用于干眼的治疗，对于NCP患者来说，也是可用的抗炎药物。

2.3 抗生素抗炎药物也可以是外用或者口服抗生素，包括阿奇霉素、多四环素和四环素。阿奇霉素抑制促炎细胞因子的释放，有报道称，阿奇霉素能够抑制炎症细胞因子的合成，例如IL和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)[21]。并且阿奇霉素对眼睑边缘疾病和睑板腺功能障碍有潜在疗效，耐受性良好，且在停止用药后，眼表的药物水平仍在药物治疗指数之内。很多患者在睡前使用10 g·L-1阿奇霉素，发现能有效缓解症状[11]。多西环素和四环素能抑制降解结缔组织的MMP，可以用于治疗眼酒糟鼻以及提高泪膜稳定性。口服多西环素能抑制降解结缔组织的MMP。研究表明，在治疗甲氏腺病时，口服一个月多西环素能够有效降低泪液中炎症MMP-9的水平[21]。临床证明，口服100 mg多西环素，每天1～2次，连续服用2～3个月，对于病情的缓解很有帮助。

2.4 自保留低温保存羊膜自保留低温保存羊膜(self-retained cryopreserved amniotic membrane，CAM)被证明在眼表有抗炎和神经营养的作用。CAM正常情况下耐受性良好，在干眼患者中，可以缓解症状和改善表面染色的功效。临床研究发现，有NCP患者使用CAM后表示症状有所缓解[11]。

3 神经再生性疗法

神经再生性疗法的原理是使神经元再生，从而达到修复受损神经，减缓疼痛的目的。其中最常用的手段是使用自体血清滴眼液。

自体血清中含有一系列的前上皮因子和前神经因子，例如上皮生长因子、神经生长因子、类胰岛素类生长因子等[4]。这些生长因子有缓解眼部疾病症状的作用，例如含有上皮生长因子的滴眼液可以有效加快角膜伤口的恢复[22]。临床研究表明，一例61岁的右眼患丝状角膜炎的西班牙患者，在使用多种治疗方法无效后，开始使用体积分数20%的自体血清滴眼液，每天4次，使用1周后，疼痛得到有效缓解[23]。

自体血清滴眼液是在无菌条件下从患者的血液中提取自体血清，用生理盐水稀释得到[22]。没有标准和随机对照试验来确定最佳浓度、使用频率和治疗时间，但一般认为，体积分数为20%～100%的自体血清滴眼液可以促进上皮愈合，提高神经密度，降低神经曲张度[4]，从而促进神经再生。体积分数为100%的自体血清滴眼液还被证明能有效缓解症状和视力，改善眼表环境，有利于患者恢复[24]。

临床上针对NCP患者多推荐使用体积分数为20%的自体血清滴眼液每天8次，直到症状得到缓解或者消失，并且在后期使用低剂量的滴眼液使症状不再复发。一般初期在使用滴眼液3～4周之后，可以观察到症状有所缓解；后期9～12周症状完全消失[11]。 但是，炎症也可能在外周神经退行性病变中起关键作用。因此，在临床经验中，同时使用抗炎症药物如类固醇类药物，与自体血清滴眼液合用来确保角膜神经的成功再生[11]。在临床案例中，有患有急性紫外线角膜炎的患者在使用体积分数为20%的自体血清滴眼液和5 g·L-1氯替泼诺滴眼液12周后，症状得到缓解。IVCM检测显示双眼角膜基底下神经密度恢复如常[25]。这表明二者合用能够使神经再生，并且缩短病程，从而使患者症状得到缓解。

4 保护性角膜接触镜

当患者无法忍受局部治疗不能有效缓解的疼痛时，临床上会使用保护性角膜接触镜来快速缓解症状。一般不会选用普通绷带式角膜接触镜，因为其可能会引起复发性角膜磨损。故选用质地柔软的绷带角膜接触镜。最有效的维持角膜前伤害性屏障是由充满液体的巩膜液体透镜制成的角膜绷带，比如眼角生态系统的假体置换(prosthetic replacement of the ocular surface ecosystem,PROSE)[4]。其被认为可以及时治疗疾病中的角膜上皮病变 ，从而减少反复慢性疼痛的发作。研究表明，PROSE可以有效治疗在激光原位角膜磨镶术后引起的眼部扩张、角膜第一表面异常、干眼和角膜神经痛，并且对于对角膜接触镜耐受性差的患者同样适用[26]。不少患者在接受PROSE治疗后觉得疼痛有所减轻。但最近一项研究表明，其并没有使神经密度提高的功效。但是配戴这种保护性角膜接触镜仍然不失为一种能快速缓解NCP的有效治疗手段。

5 系统用药

由于NCP可能由外周神经敏感或者中枢神经敏感导致，尤其是中枢神经敏感，需要有针对性地进行治疗。而针对性的药物治疗能够有效缓解由中枢神经敏感引起的疼痛。虽然有关药物治疗NCP的临床数据和随机对照试验少之又少，但是可以从疱疹后神经痛和身体其他部位神经痛的治疗上得出一些有效的药物，可划分为3类：一线用药，包括三环类抗抑郁药物(tricyclic antidepressants,TCAs)和抗癫痫药卡马西平(carbamazepine,CBZ)；二线用药，包括低剂量纳曲酮(naltrexone,LDN)和曲马朵；三线用药，包括5-羟色胺-去甲肾上腺素抑制剂、钠离子通道阻断剂及钙离子通道配体。

5.1 一线用药一线用药包括TCA和抗癫痫药物CBZ，两种药物均是长期作为治疗神经性疼痛的主要药物[27]。

TCA是用于有效治疗神经性疼痛的一线药物。TCA阻止突触前膜对5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收，并且能阻塞胆碱能通道，组胺能通道和钠通道[27]。一般推荐使用仲胺类TCA作为治疗神经疼痛的一线药物，例如去甲替林和去郁敏。一项随机调查发现，相比于其他TCA类药物，去甲替林和去郁敏有更少的不良反应，药物相互作用弱，对细胞色素P40酶(cytochrome P40 enzyme,CYP40)的抑制作用弱[28]。且在临床实践中，去甲替林的效果较其他药物效果更好[11]。当实在无法使用仲胺类药物时，也可使用叔胺类TCA，例如阿米替林和丙咪嗪。在治疗早期，TCA的剂量是每晚10～25 mg。考虑到药效和耐药性的问题，可以采用滴定的方式，10～25 mg每3～7 d，最多每晚不超过150 mg。值得注意的是TCA所带来的一系列不良反应，如嘴干/眼干、镇静作用、尿滞留、便秘、直立性低血压和视力模糊[29]。因此，需要在使用过程中控制剂量和给药方式[11]。对于NCP的一些难以治疗的病例，要能够同时使用多种药物对患者进行治疗，因此联合用药是必要的。

CBZ是一种抗癫痫药物，其能够降低神经细胞膜的兴奋性，且对γ-氨基丁酸受体亚基有增强作用，因此能够缓解三叉神经痛。治疗神经性疼痛时，CBZ常用初始剂量是100～200 mg，每天2次。每天增加100 mg，直到疼痛有所缓解或者出现无法耐受的不良反应。维持剂量是每天300～800 mg，分2～3次给药[30]。对于NCP患者，用于缓解疼痛的剂量一般较低，但是有效剂量的范围是800～1600 mg，每天分2～4次服用。如果症状得到缓解，那么恢复到最小有效剂量[11]。常见不良反应有镇静、头晕、恶心、呕吐、复视、记忆问题、共济失调、肝酶升高和低钠血症，严重时可致白细胞减少、再生障碍性贫血、过敏性皮疹、系统性红斑狼疮、肝毒性和史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevenson-johnson syndrome，SJS)，因此用药时需严格控制剂量，监测相关指标[30]。

5.2 二线用药二线药物包括低剂量的LDN和曲马朵。低剂量的LDN是一种鸦片拮抗剂，属于μ型鸦片类受体和κ型鸦片类受体拮抗剂。LDN也是4号铎受体(toll-like receptor 4,TLR4)拮抗剂。TLR4能检测内毒素，并且能检测宿主细胞的应激和损伤，这会导致宿主细胞DNA等一系列物质的释放。在神经性疼痛中，有研究认为神经元的损伤导致了这些物质的释放，这刺激了脊髓内小胶质细胞的TLR4，导致小胶质细胞活化[31]。LDN能够降低促炎细胞因子的分泌量，并且抑制小神经胶质细胞的活动[31]。LDN被证明对纤维肌痛、复杂局部性疼痛综合征、腰背痛和糖尿病神经痛均有一定的疗效。并且在实验研究中发现，在神经病性大鼠身上，超低剂量的LDN能够增强普瑞巴林或加巴喷丁的止痛效果[32]。LDN的不良反应包括头痛、心动过速和多梦。对于NCP患者，推荐睡前服用1.5 mg，每2周逐渐增加1.5 mg，到最后的睡前最大剂量4.5 mg[11]。

曲马朵是一种类鸦片类药物，是一种型鸦片受体激动剂。除此之外，曲马朵还有一些其他的镇痛作用，比如阻止5-羟色胺和去甲肾上腺素的回收。因此，曲马朵可以有效缓解疼痛。不过曲马朵存在一定不良反应，包括恶心、呕吐、便秘、一定的镇静作用和一定的依赖性。而且有研究发现，曲马朵对神经性疼痛的缓解作用很小。临床试验过程中，只有少部分患者在服用曲马朵之后取得了很好的效果[33]。因此曲马朵通常作为二线药物，很少在一线药物失效时使用。对于NCP患者，推荐服用曲马朵每天1～2次，每次50 mg，之后使用剂量逐渐递增，直到每天服用的最大剂量400 mg[11]。

5.3 三线用药三线用药包括5-羟色胺-去甲肾上腺素抑制剂、钠离子通道阻断剂和钙离子通道配体。

加巴喷丁和普瑞巴林是治疗神经性疼痛的常用药物，也可用于治疗NCP。加巴喷丁最开始用于抗癫痫，现在可广泛用于治疗糖尿病神经痛、带状疱疹后遗神经痛和中枢神经痛。研究证明，在成年患者中，每天服用1800～3600 mg的加巴喷丁可有效缓解带状疱疹后遗神经痛和糖尿病神经痛[34]。并且加巴喷丁在联合用药时效果更好。一项关于神经痛的研究发现，在7项随即调查中，其中2组显示加巴喷丁在和吗啡或者去甲替林同时使用时，疗效高于单独用药[34]。常见不良反应包括头晕、嗜睡、口干和便秘。对于NCP患者，加巴喷丁的剂量可以从第1天600 mg、第2天1200 mg、第3天1800 mg递增[11]。

普瑞巴林可用来治疗带状疱疹后遗神经痛、糖尿病周围神经性疼痛[36]和纤维肌痛[37]。其能够通过结合电压依赖性钙通道来改变细胞内钙离子电流，调整神经递质的释放，改变神经兴奋性[37]。对于NCP患者，可在开始时睡前服用75 mg的普瑞巴林缓解疼痛，每周逐渐增加到最大每天600 mg[11]。

度洛西汀和文拉法辛均可用于抗抑郁，并且均有中枢镇痛的作用。度洛西汀可以治疗由于治疗癌症而引起的神经痛，例如化学治疗后引起的周围神经痛[38]。一项关于神经性疼痛药物治疗的分析包括9项使用度洛西汀的研究，其中7项研究在剂量为每天20～120 mg时显示阳性结果，并最终得出“强烈推荐使用”的结论[11]。其常见不良反应包括恶心、口干、头痛、性欲减退、眩晕、嗜睡或者失眠，食欲减退、多汗、腹痛[39]、眼胀[40]。度洛西汀严禁用于肝肾功能严重受损的患者。

文法拉辛也可用于治疗神经性疼痛。一项研究表明，患有神经性疼痛的患者通过每天服用75～225 mg 的文法拉辛，症状得到缓解。常见不良反应有嗜睡、眩晕和轻微的胃肠不适。由于缺乏足够的证据来证明文法拉新对神经性疼痛的疗效，文法拉辛不作为治疗NCP等神经性疼痛的一线药物[41]。

苯妥英是一种弱钠离子通道阻断剂，可作为有效的口服局部麻醉药和抗心律失常药物，也可作为抗癫痫药物[42]。一般作为二线或者三线药物来治疗神经性疼痛。有研究表明，外用苯妥英能有效缓解神经性疼痛，疗效较利多卡因好，且不良反应小[42]。一般使用的口服剂量是每天225～675 mg。常见不良反应多，包括恶心、头痛、睡眠障碍和疲劳。因为其不良反应强烈，对于NCP患者一般不推荐使用[11]。

6 辅助疗法

如果上述疗法都用过，却还是无法有效缓解NCP症状，可以使用以下几种疗法作为辅助来缓解疼痛，包括针灸治疗、经颅磁刺激或抗频器治疗和神经调节。患者也可以在生活习惯上做相应调整来缓解疼痛，包括做锻炼心肺功能的运动和调整饮食结构。

针灸被认为有缓解神经性疼痛的作用，其作用机制尚不清楚。研究表明，不同的针灸方法对神经系统的作用不相同，但最终都可以导致腺苷的释放，腺苷能够介导疼痛纤维的局部抑制，减缓疼痛。还有证据显示，针灸能够对位于中枢神经系统的边缘区域产生钝化作用，从而达到麻醉、减缓疼痛的效果[43]。有些NCP患者在使用一个疗程的针灸后觉得疼痛有所缓解，如果疼痛减轻，建议每周2次治疗[11]。

经颅磁刺激是一种不对人体造成任何侵入性损伤的刺激皮质神经元的手段。这种方法利用磁共振成像强度的磁脉冲来造成神经元的复极化或者超极化。有研究表明，高频重复频率经颅磁刺激对治疗神经性疼痛是有效的，特别是中风后神经性疼痛[44]。

除此之外还可以使用抗频器治疗法。抗频器治疗也属于不对人体造成任何侵入性伤害的手段。抗频器治疗的原理并不十分清楚，可能的工作原理是干扰疼痛信号的传递，以非侵入性的方式在疼痛区域周围通过皮肤神经将其替换为合成的“无痛”信息[45]。抗频器疗法常被用于控制慢性神经痛。有研究报道了抗频器疗法可以缓解癌性神经性病理性疼痛，相比于使用周围神经阻滞类药物，抗频器疗法所带来的不良反应更小，并发症更少，且带来更少的技术性问题[45]。

相比于经颅磁刺激和使用抗频器，神经调节则属于一种侵入性的治疗方法。这种方法通过直接植入设备或者直接对神经系统用药来刺激神经元，从而达到治疗的目的。这些可植入或不可植入的设备通过电、化学刺激或者其他药物来可逆地改变大脑和神经细胞的活动，以改善神经功能。近期的少数临床案例报道了神经调节可用于术后神经痛[11]。

辅助治疗是一个方面，同时，患者也可以通过改变生活习惯来缓解病情。研究表明，锻炼心肺功能的运动可以多方面的缓解神经性疼痛。研究发现，游泳可以通过抑制疼痛通路来缓解疼痛知觉，缓解触痛和过敏性疼痛的症状。游泳还能增加大脑神经营养因子的分泌来促进神经重塑和神经恢复。并且其还能够降低神经机械过敏的概率[46]。还有些研究表明，在神经受伤后，运动所引起的抗炎症作用能够削弱神经免疫信号。因此，对于NCP，推荐每天做锻炼心肺功能的运动30～45 min，一周至少3～5次。或者每周2次，每次至少30 min[11]。

饮食营养上可以做两方面的调节。一是增加摄入的Ω-3脂肪酸的比例。Ω-3脂肪酸大量存在于亚麻籽油、鱼油、核桃和大豆类食物中。主要成分在人体内能够形成抗炎症中介分子，起抗炎作用[47]。其也被证明在NCP患者可以调节炎症，促进恢复。因此，推荐NCP患者每天食用1000 mg的鱼油或亚麻籽油。二是坚持无麸质饮食。麸质敏感或谷蛋白敏感被认为和大量特发性轴索神经性疾病的病因有关。而且谷蛋白能引起和诱发神经性病变，神经性疼痛在谷蛋白引起的神经性疾病中极为常见[48]。因此，推荐NCP患者先检测是否自身对谷蛋白或麸质敏感，如果存在过敏现象，坚持无麸质或无谷蛋白饮食[11]。

7 小结

尽管NCP的发病机制难以明确，但是临床上针对NCP的检测方法和治疗方法仍具有一定的可行性。然而这些检测方法和治疗方法很大程度上依赖其他疾病的诊断方法和治疗方法，如干眼。没有形成专门针对NCP的检测和治疗体系。因此，在NCP的检测和治疗上，还需要更多有针对性的实验和临床依据。