围月经期哮喘的研究进展

牛 茜综述，陶晓南审校

0 引 言

围月经期哮喘(perimenstrual asthma，PMA)是哮喘病中的一种表现形式，发生于女性的特殊生理时期，1931年由Frank首次报道。月经是伴随卵巢周期而出现的子宫内膜剥脱及出血，正常情况下月经具有周期性，一般为21～35 d，平均为28 d，故PMA具有周期性发作的特点，占女性哮喘患者的11%～44%[1-2]。PMA的初次发病可出现在月经初潮前2～3 d，也可发生于某次月经期间或经前的间歇期[3]。根据其与月经周期的时间关系可划分为月经前哮喘和月经期哮喘，前者出现于月经来潮前5～7 d，后者出现于月经来潮时。PMA主要表现为呼吸困难的症状和/或呼气流速峰值下降，最显著的临床表现为咳嗽、气喘、胸闷和带哮鸣音的呼气性呼吸困难。临床实际工作中所见此类病例并不多，推断可能是医者未充分重视哮喘与月经周期的关系所致，因此为了解PMA的流行病学及诊疗情况，本文针对其危险因素、发病机制、临床表现、治疗方案的研究现状作一综述。

1 PMA的危险因素

文献所提及的PMA相关危险因素较少，一般认为，患PMA的妇女年龄更大，哮喘更严重，BMI更高，哮喘病持续时间更长，谷胱甘肽S转移酶1基因型阳性率更高，对阿司匹林敏感并致加重的呼吸系统疾病的可能性更大[2]。这种遗传特性可能与白三烯、前列腺素等炎症因子和性激素的水平和代谢有关。U-BIOPRED对轻至重度哮喘患者进行的研究表明，在肥胖人群中，女性的患病率升高，并且肥胖患者可呈现不受控制的重度哮喘，病情加重频率更高[4]。鼻息肉和慢性鼻窦炎也可促使PMA的发病[5]。对严重PMA妇女的大规模分析发现，PMA与对阿司匹林高敏感、胃食管反流和较低的IgE水平相关[5]。其中，对阿司匹林敏感的哮喘又称为阿司匹林加重性呼吸系统疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)，这是一种累及上、下呼吸道的疾病，其特征是患有鼻息肉、慢性鼻窦炎基础疾病，同时出现哮喘、组织嗜酸性粒细胞增多以及产生对抑制环氧合酶-1的非甾体抗炎药的呼吸道反应[6]。在AERD患者中，哮喘症状与鼻息肉和慢性鼻窦炎共存，可能是由于前列腺素E2信号的调节异常及随后的肥大细胞活化以及半胱氨酰白三烯和前列腺素D2的产生[7]。PMA还与初潮年龄过早(≤11岁)、痛经、月经周期短、月经出血多和经前期综合征有关[2，8]。

2 PMA的发病机制

2.1 炎症介质

2.1.1 白三烯白三烯是强有力的炎症介质，通过作用于细胞膜的白三烯受体发挥作用，可引起支气管痉挛，增加气道高反应性和黏液分泌，加重气道黏膜水肿，促进气道平滑肌增生，在哮喘发病机制中起重要作用。研究已经证明白三烯受体存在于人类子宫平滑肌层，子宫组织有合成和代谢白三烯的能力，并且发现PMA患者血清白三烯C4水平月经前期较月经中期明显升高，而无PMA妇女则不升高[9]，这可能是围月经期哮喘的发生机制之一。

2.1.2前列腺素前列腺素可调节肺血管和支气管平滑肌的舒缩功能。前列腺素F使支气管平滑肌收缩，气道阻力增加，产生呼气性呼吸困难和喘息症状。前列腺素E则可使支气管平滑肌扩张。前列腺素F和前列腺素E之间的平衡维持着支气管的正常张力。前列腺素F还可引起子宫内膜坏死、出血，形成月经。肺是前列腺素合成、释放和灭活的主要场所，子宫内膜和子宫平滑肌亦有合成前列腺素的能力，已证实哮喘发作期患者血浆前列腺素F和前列腺素E均增高，而前列腺素F增高明显。故有研究认为月经期前列腺素F合成明显增加，诱导速发型超敏反应，气道反应性增高，可能为PMA患者的发病基础[10]。该研究中共纳入11例PMA患者，其中6例有哮喘家族史，故认为遗传因子控制着气道对环境刺激的高反应性，也是哮喘发病的重要基础。

2.2性激素Zein等[11]指出在哮喘中存在性别差异，并且在整个生命周期中都会发生性别差异。一般认为，青春期前男性哮喘患病率高于女性，而在青春期后这种性别差异发生逆转，直至绝经期表现为女性相较于男性更易罹患哮喘。与男性相比，女性受哮喘的影响更严重，早期欧洲重症哮喘网络数据就显示女性被分类为重症哮喘的可能性是男性的4倍，初级医疗单位研究同样发现晚发型哮喘和更频繁发作的哮喘中女性更多见[12]，这包括更大的激素治疗负担、更频繁的急诊科就诊、更高的住院率和更高的ICU入住率[5]。与哮喘相关的女性死亡人数已增加了30%[13]。PMA患者围月经期血清雌二醇、孕酮、睾酮、泌乳素、卵泡刺激素、黄体生成素等激素水平在下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节作用下存在不同程度的波动或异常[5,14]。基于性别的哮喘患病率变化与性激素的变化相吻合，表明性激素调节与女性PMA发病机制相关。

雌激素是已在气道炎症中研究的主要卵巢激素。雌激素通过核受体ER-α和ER-β以及与膜结合的G蛋白偶联雌激素受体1发出信号。结合雌激素后激活或抑制具有雌激素反应元件的基因的转录。如CD4+T细胞和M2巨噬细胞表达更多的ER-α，而B细胞和气道上皮细胞表达更多的ER-β[15-16]。ER-α信号转导增加了过敏性气道炎症和气道高反应性。研究表明，雌激素不仅可通过激活树突状细胞，还可通过调节巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、气道平滑肌细胞及气道上皮细胞促进2型过敏性气道炎症、黏液高分泌状态、气道重塑及气道高反应性[17-18]。有观点认为PMA病情恶化可能与孕酮和雌二醇浓度在黄体期的升高，或两种激素水平在月经前急剧下降有关[19]。表明类固醇在触发临床上明显的支气管反应中起关键作用。孕酮通过气道上皮细胞上存在的两个主要受体PR-A和PR-B起作用，其激活可抑制40%～50%的纤毛的摆动频率，从而影响月经周期中的支气管黏膜纤毛清除率[20]。对单磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)的反应性增强也有报道。AMP通过激活肥大细胞释放支气管收缩性介质来间接诱导支气管收缩，推断在黄体期AMP反应性增加是由于肥大细胞受性激素影响，腺苷酸受体增敏，在对腺苷的反应中产生较低的介质释放阈值[21]。卵巢激素增强，而雄激素抑制可激活哮喘气道炎症的先天性和适应性免疫反应[18]。在男性青春期观察到的哮喘发病率下降表明，男性性激素具有保护作用。第2组先天性淋巴细胞是2型细胞因子的快速有效生产者，代表着介导Th2依赖性免疫反应的启动和肠道寄生虫的快速消除的早期来源[22-23]。Laffont等[24]研究表明雄激素可通过负向调节ILC2稳态，限制其响应IL-33而局部扩增的能力，从而在2型气道炎症中起着至关重要的保护作用。泌乳素对哮喘女性影响的数据较少，目前研究认为泌乳素促进Th1型细胞反应[25]。Ochoa-Amaya等[26]研究证明，在抗原刺激之前在大鼠中诱发的高泌乳素血症减少了过敏性肺部炎症，表明泌乳素可能在哮喘中起到免疫调节的作用。

2.3免疫相关因素哮喘是典型的2型免疫反应介导的疾病[27]。PMA患者外周血中CD3+T细胞、CD8+T细胞均低于正常，CD3+T细胞又称为成熟T细胞或总T细胞，T细胞总数减少，提示PMA患者存在免疫功能障碍或低下。此外PMA患者还伴随有Th2、Th2/Th1、Tc2、Tc1、Tc/Ts细胞减少，出现免疫调节功能紊乱，从而诱发免疫变态性反应。免疫功能的紊乱是普通哮喘发病的机理之一，说明PMA患者存在着与普通哮喘相同的发病机制[14]。得克萨斯大学休斯敦医学中心的研究人员对14名健康妇女进行了研究(其中有7人正在服用口服避孕药)，指出在整个月经周期，细胞因子反应向着Th2型细胞因子反应转变，为围月经期已知的以免疫为基础的病理学临床症状的加重(如哮喘)提供了一种可能机制[28]。Pereira等[29]研究发现PMA与总IgE水平密切相关，但与特异性过敏原无关，特异反应性影响育龄期女性PMA的临床表现。

2.4药物影响最近，有临床证据表明，使用避孕药与肺功能受损有关，使用避孕药是哮喘症状持续或加重的一个危险因素[30]。Mandhane等[31]研究中，在未使用口服避孕药的女性中，孕激素水平的升高与呼出气一氧化氮水平的升高相关，这也表明炎症过程与孕激素有关。此外，苏格兰健康调查表明，口服避孕药的妇女其经医生诊断哮喘的风险降低，这种降低也可能与每年因哮喘急诊处理超过3次有关。激素避孕药是否影响哮喘症状，各大研究结论不一。应当在几个周期和季节内进行更多研究，以增加样本量和妇女使用类似类型的避孕药物来确定。对于严重的哮喘患者，月经期使用阿司匹林等非甾体抗炎药可能会引起月经期哮喘发作[32]。严重哮喘研究计划报告说，PMA与阿司匹林敏感性哮喘之间存在很强的联系。Ryan等[6]研究发现，AERD女性患者中有24%报道PMA，这可能与AERD早期发作、月经相关的鼻窦炎症状加重有关。有研究表明，在排卵期用阿司匹林进行刺激试验，其经前或排卵期的激素变化是诱发呼吸困难症状的重要因素[33]。

3 PMA的临床表现

PMA主要表现为呼吸困难的症状和/或呼气流速峰值下降，最显著的临床表现为咳嗽、气喘、胸闷和带哮鸣音的呼气性呼吸困难，通常在月经来潮前或月经来潮时出现气道反应性增高、症状恶化、用力肺活量降低及急救药物使用增加等情况。PMA患者可表现为典型的哮喘发作症状，也可仅表现为胸闷、咳嗽、气喘、呼吸困难中的一项或几项。Pereira等[1]认为PMA患者可表现出哮喘的各种严重程度。有证据表明PMA患者气道炎症增加，表现为痰中嗜酸性粒细胞水平升高和呼出气一氧化氮水平增高[34-35]。故出现呼吸困难，阻塞性通气功能碍障，FEV1%和呼气流速高峰降低。已有临床和流行病学研究表明，30%～40%的哮喘妇女在月经周期的黄体期可出现哮喘症状恶化[5,36]，认为可能是在黄体期，雌二醇与孕酮的比例显著增加，导致疾病在月经期这一特殊时期恶化[19]。

4 PMA的治疗方案

哮喘管理的长期目标是实现良好的症状控制，并将与哮喘相关的死亡率、加重风险、持续性气流限制和治疗的副作用最小化。2018GINA指南建议所有的哮喘患者都应根据需要或规律得接受吸入激素(inhaled corticosteroids，ICS)治疗，以控制哮喘症状并减少哮喘严重恶化的风险[37]。在此基础上，对于哮喘症状持续和/或低剂量ICS治疗时症状仍持续或加重的患者，可考虑增加ICS剂量，或加强治疗即联合使用ICS和长效β2受体激动剂，或联合使用ICS和短效β2受体激动剂，继之可根据病情需要考虑使用白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist，LTRA)、联合使用ICS和LTRA、联合使用ICS和长效胆碱能受体拮抗剂、全身应用激素、抗IgE药物、抗IL5/5R药物、抗IL-4R药物等。该指南也提到对于PMA的管理策略除外针对哮喘的常规治疗方案外，口服避孕药和/或白三烯受体拮抗剂可能会有所帮助(D级证据)，但究竟上述疗法是否有效尚需进一步研究证实。蔡绍曦等[38]提到PMA的治疗思路，包括糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、性激素干预治疗，其中性激素干预主要指口服避孕药、肌肉注射孕酮、戈舍瑞林、脱氢表雄酮。

由于PMA属于哮喘的特殊类型，其病理变化及病程表现具有自身独特性，故临床上、科研工作中除应用指南中提到的治疗原则外还存在着一些更具特异性的治疗方法，笔者通过阅读文献将几种较为特殊的治疗方法简要列举如下。

4.1症状出现前预防用药Lei等[39]报道了一例27岁的PMA患者，该患者在已经接受了5年的哮喘标准化治疗后疗效欠佳，在这种情况下，开始了每月月经前7天接受口服强的松干预治疗，结果显示效果显著，故推论称小剂量口服强的松经前治疗可能是治疗PMA的新方向。

4.2性激素治疗孕酮对于哮喘可发挥多项有益效应：可加强异丙肾上腺素介导的气管平滑肌舒张，减轻平滑肌收缩，增加中枢呼吸驱动并发挥抗炎效应等。Tan等[40]对18例哮喘患者进行了评估，通过比较自然月经周期和口服联合避孕药(oral contraceptives，OCP)时哮喘患者的气道反应性，发现接受OCP治疗可减弱哮喘患者气道反应性和呼气流速峰值的周期性变化，从而改善哮喘症状。Velez-Ortega等[41]报道了口服避孕药对诱导的调节性T细胞(induced regulatory T cells，iTregs)产生的影响，iTregs的失调在哮喘的病理生理学中起重要作用，在这项研究中，服用口服避孕药的患者表现出血清性激素水平降低，这与较高的iTreg诱导率、更好的哮喘控制和较低的呼出气一氧化氮水平有关。睾酮由卵巢和肾上腺分泌，可通过减少雄激素受体的Th2细胞反应来发挥免疫抑制和抗炎作用。Monatano等[42]的研究结果解释了睾酮对下呼吸道功能的影响，该研究发现睾酮通过阻滞钙通道诱导支气管松弛，从而松弛气道平滑肌并增加气流。在Oliveira等[43]的一项研究中，与对照动物相比，接受卵巢切除或接受选择性雌激素受体拮抗剂治疗的雌性大鼠发生的过敏性气道炎症较少。

4.3促性腺激素释放激素类似物干预治疗用促性腺激素释放激素类似物抑制促性腺激素分泌和卵巢功能已被认为是一种合理和创新的辅助治疗PMA的方法，Murray等[44]报道了一例32岁PMA患者，月经来潮前呼气流速峰值下降，需要反复入院，创新性使用促性腺激素释放激素类似物戈舍瑞林干预治疗，随访14个月，随访期间患者呼吸道症状改善，经前期呼气流速峰值下降，维持泼尼松龙用量减少，不再入院。促性腺激素释放激素类似物可通过负反馈调节机制抑制促性腺激素分泌，从而抑制黄体生成素和卵泡刺激素合成，导致可逆性闭经，减轻哮喘患者的哮喘严重程度、减少哮喘的发作频率和住院时间、减少发病时激素的需要量。

4.4彻底阻断月经周期子宫输卵管卵巢切除术是治疗月经性肺科急症的最有效方法，可使大多数患者获得痊愈[2]，对于PMA患者，如药物治疗效果不佳又无再次妊娠要求者可行此术，目的是减少雌激素的刺激及减少PG合成[28]。

5 结 语

目前，对于PMA尚缺乏系统性大样本的研究，故其诊断标准、发病机制、治疗原则仍无统一定论，尤其在其发病机制与治疗中关于性激素方面，现有的研究及报道中似乎存在一定程度的矛盾性，尚需医务工作者对其进行深入的研究及探讨，以期揭开该病的神秘面纱，并与其他类型的哮喘相鉴别，达到预防及早诊早治早控的目的。