新冠肺炎中药临床研究的伦理审查挑战*

何胜荣 周吉银

截止到2020年4月24日，新冠肺炎(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)疫情造成超过260万人感染和18万人死亡。COVID-19属于中医“疫病”范畴，是由外感疫疠邪气引起的、传播速度快的一种传染病。COVID-19疫情的防治过程中，中医药在防治初期便得到国家政府部门及相关领域专家的高度认可。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第三版至第七版中，中医治疗方案比例显著增加，既有辨证论治内容，又推荐相应的中药方剂。中医药全程参与患者救治，在各地积极实施COVID-19中医诊疗方案。疫情期间，开展中药临床研究是解决COVID-19无特效疗法的有效途径之一。虽临床研究窗口期短、时间紧迫，应仍以临床救治和疫情防控为首要任务。截至2020年3月9日，中国临床试验注册中心平台注册的中药临床试验有106项，其中中药证候相关的临床研究仅9项。虽中药临床研究存在诸多难点，为确保COVID-19中药临床研究受试者的权益，根据中药特点，开展及时有效的伦理审查尤为重要。

1 中药临床研究的难点

中医是一门以整体原则、辨证论治为主要特征的传统实践医学，对人体、疾病的认识和干预措施上均有别于西医[1]。中药常由有效的经验治疗上升为标准治疗。中药方剂从临床实践到动物实验再到临床验证，不同于西药的从根据病理机制筛选药物到细胞和动物实验再到临床验证的研发顺序，可见中药从“临床到临床”的研发模式具有显著优势。随着中药的发展，越来越多的中药项目进入临床研究。中药临床研究需在干预措施和结局指标上突显中药疗效特点和优势。中药临床研究常存在结合中医证候设计的研究方案，评价指标、中药方剂质量控制、对照组选择等临床研究涉及的关键性难题。中药治疗使用的中药及其方剂，具有成分复杂和作用靶点多的特色，科学设计研究方案以验证中药成分、作用靶点和机制是其临床研究成功的关键。

1.1 整体原则和辨证论治

中医基础理论包括“天人合一”和“辨证论治”。相对中医的“病”，“证”是一个基本的、特定的概念。“病”是一个过程，存在不同发展阶段，各阶段的特点不同，认识和总结“病”的不同发展阶段的特殊性即为“证”。“辨证论治”是先认识“病”所处的阶段、分辨“病”的“证”，制定相应治疗方法。“辨证”和“论治”是一个整体，紧密相连。为确保受试者的证候与临床研究适用的证候相一致，不仅要辨病，而且要辨证。中药临床研究常存在偏离中医基本理论的现象，将西医诊断治疗等同于中医“辨证论治”，将西医的“病”等同于中医的“证”。

中医理论讲求“异病同治、同病异治”，即不同病若病机相同即同证，则治疗相同，某病所处不同阶段即证不同，则治疗不同。要求明确规定中药临床研究的研究目的和评价目标，对证、对病或对某病的证。经典方剂的研发主要符合“异病同治”。仅针对病或病证结合的评价均不符合“辨证论治”。临床研究的主要评价目标是验证中药方剂的功能主治。中药方剂功能常用中医术语描述，其主治共存中医证候和西医疾病名，属于中西医混杂的不准确表述，无法明确其评价目标。中药方剂功能应与适应证相一致，若超功能使用易引发较大安全风险。中药方剂治疗所对应的证候包括中药组方、配伍依据，针刺治疗所对应的证候包括针刺、艾灸选穴依据。从中医药整体原则把握“理法方药”的内在逻辑关系，中药与针、灸、拔罐的协同性或拮抗性，中药与西药的协同性或拮抗性，以确保受试者安全。

1.2 研究方案设计

高质量的临床研究需优化研究设计，研究方案的可操作性是确保临床研究成功的条件之一。经典方剂验证和中药复杂成分的研究只能采用现代循证医学的随机对照研究，不可采用个体化特点的“辨证论治”方案。辨证论治是中医“标准治疗”，只要辨证用药准确，才能确保是“有效治疗”，这并非现代医学的“标准治疗”。

中药临床研究方案采用西医病名是绝大多数中药方剂的首选，要特别注重西医病名的证和适应证的选择，这将直接影响研究结果。经典方剂和临床经验方剂的研发，其研究方案设计所确定的证和适应证已固定，主要涉及对疾病和辨证的认识。自主研发方剂的组成和适应病证，主要依据《中华人民共和国药典》每味中药的阐述，《中药新药临床研究指导原则》《中医病证诊断疗效标准》和历版统编教材中的证分类。行业标准也无法全面、客观、准确地反映某疾病的辨证[2]。中药临床研究的治疗适用证候与受试者证候不对应，将增加受试者风险。

1.3 疗效评价指标

应设置合理的疗效评价指标，选用的评价指标应具有代表性和可行性。在中医基础理论指导下，中医诊疗实践的疗效观察多采用定性指标，以患者主观感受为主，如独具特色的舌诊、脉诊尚无统一的定量评价指标，这与临床研究的疗效评价应以定量评价指标为主存在不可调和的矛盾。设计研究方案时，需结合具体情况，可采用半定量化的疗效评价措施。

中药临床研究的疗效评价指标有其独特性。除了实验室的疾病疗效指标外，仍存在定性评价指标，如生存质量、证候改善等证候疗效评价。此类定性指标能否作为主要疗效指标，如何分别评价证候疗效和疾病疗效，如何看待这两种疗效评估的差异，是中药临床研究必须面对和积极探索加以解决的难点。

1.4 中药方剂的质量控制

中药方剂的成分常不明，不利于研究方案中剂量的确定和对照组的选择。传统中药方剂以水煎液为主，也有酒制和制霜。临床研究常用提取的中药方剂成分，与传统方式比，仅保留方剂中部分成分。现代中药制剂能否等同于传统意义的中药方剂，特别是其功能和主治，能否沿用原辨证论治；尤其是单味中药的有效成分或有效部位的药物，是否需限定其临床研究的辨证论治及限定的依据？这些问题仍需进一步明确。

1.5 中药方剂的安全性

应提供全面的古代医家有关的临床实践记载和国内外临床实践的有效性、安全性等文献资料，用于评估其安全性。需验证中药方剂的安全性，特别是毒性不明中药及其方剂，以便准确评估其风险受益比，制定风险控制预案以保障受试者安全。具有长期临床实践基础的经典方剂和经验方剂，其临床研究需前期动物研究结果，什么情况下可减免动物研究，应有明确规定。对于有毒中药及其方剂，在安全剂量范围内服用，通过严格限制可使用患者的适应证以确保安全，能有效治疗某些疾病。大多数中药的毒性不明，常缺乏Ⅰ期临床试验的生物利用度和药代动力学研究结果。长期服用中药方剂易导致不良反应，要求临床前的毒理学研究能支持疗程设计或更长时间，如非处方中药方剂的实际服用时间常超疗程。传统中药方剂以口服为主，已有临床实践经验大多基于此。中药注射液属于中药的新型制剂，剂量难以把握，需关注其临床研究的安全性问题。

1.6 风险与受益

中药临床研究虽有长期临床实践的基础，并不意味着受试者无风险。大多中药的有效成分、作用机制、药代动力学、不良反应均未明确，给风险和受益评估带来困难。若发生严重不良事件，也因中药复杂成分而难以判断与不良事件的关系。要注意中药协同西药治疗时的“减毒增效”作用，即减少西药的不良反应、延长患者生存期和提高生活质量。既要避免伦理委员会非中医药专业委员夸大风险，也要避免中医药专业委员容易忽略中药不良反应少的盲点。如果需要使用安慰剂对照，需充分评估风险受益比[3]。

2 COVID-19中药临床研究的伦理审查要点

中药临床研究有其特色，如中医理论和中药方剂疗法，也有研究方案设计、疗效评价指标、风险受益评估等难点。需要考虑到COVID-19疫情下没有充足的时间保证完成标准的伦理审查，伦理委员会要为研究者提供比一般临床研究更多的支持。因此，COVID-19中药临床研究的伦理审查，在遵守国际和国内的伦理准则前提下，既要重点考虑中药的自身优势和特点，如理论基础和临床实践，也要结合COVID-19的特殊性[4-5]。

2.1 整体原则

整体观念是中医药的本质特征。中医药经过长期发展形成了疫病辨证体系：六经辨证、卫气营血辨证以及三焦辨证，并以此为基础建立了中医传染病诊疗体系[6]。尤其要重视临床经验，包括有效性和直接相关的不良反应。要特别注意整体评价中药的有效性和安全性，即从整体原则思考有效性的依据和不良反应的原因。为落实整体原则，要审查中药方剂的方证相应性、方剂配伍的组方原则和整体性、安全性、超说明书使用等问题[7]。中药临床研究坚持整体原则，才能真正维护受试者安全。中药临床研究属于治法范畴，治法必须正确认识疾病所处阶段的“证”为前提，方可“对证”之后的“下药”。

2.2 辨证论治

传染病防治过程中，辨证论治发挥了重要作用。辨证论治是分辨患者不同体质、所患疾病的不同病机，因人、因时、因地，采用相应的方法治疗。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第三版至第七版中，一直贯彻辨证论治的用方理念。中医方案也在临床实践中不断完善，形成了最新第七版中医方案：轻型寒湿郁肺证、湿热蕴肺证，普通型湿毒郁肺证、寒湿阻肺证，重型疫毒闭肺证、气营两燔证，危重型内闭外脱证[8]。

辨证论治是中医药诊疗疾病的基本理论、原则和方法，是中药临床研究伦理审查的难点和重点，也是有别于西医的一个显著特点[9]。审查中药临床研究的辨证论治，需重视其理法方药的内在逻辑性，即重在考察其是否符合中医药理念和规律，是否会对不适宜的证候人群造成伤害。要坚持证候标准，既往中药临床应用的证候应与临床研究受试者的证候相一致。

2.3 临床基础

中药方剂优势之一是临床研究前的大量临床实践经验。COVID-19中药临床研究应充分利用长期的中药治疗疫病经验，考虑中药方剂质量的一致性。中药传统经验和实践可作为临床研究的重要依据。伦理委员会应充分考虑临床实践经验和安全性信息，结合前期细胞和动物水平的COVID-19研究结果，审查其科学性[10]。中药临床研究的临床基础，只在一定程度上提供了安全性和有效性的证明，并不能替代、简化对中药临床研究的安全性、有效性的验证，其安全性和有效性是必要且重要的。还应纳入其临床基础的循证医学评价。

2.4 研究方案

中药治疗COVID-19分早期、进展期、危重期和恢复期，恢复期是中药治疗的独有阶段。研究方案应基于研究目的设计，依据其应用背景和立题依据，避免重复研究。研究设计应贯彻中医整体观念、辨证论治原则，体现中医思维，研究依据的完整的理、法、方、药逻辑链，纳入标准应详细限定中医证型。要明确临床应用中不良反应的有无、性质和频率，研究方案中受试者的合并用药限制应合理。应详细明确知情同意的方式和过程，包括谁负责知情同意和签署知情同意书，特别是危重患者的知情同意，也要明确受试者的补偿和赔偿。

2.4.1 研究设计方法

应尽量采用随机对照的双盲评价以增加临床研究质量。鉴于COVID-19仍无特效中药，COVID-19轻症型(轻型、普通型)患者自愈率较高，纳入轻症型患者的临床研究，采用中药方剂治疗与安慰剂/常规治疗进行随机对照设计[11]。对于COVID-19重症型(重型、危重型)患者，在常规支持治疗基础上加载中药方剂与常规治疗的随机对照设计；重症型患者死亡率较高时，为使受试者尽早受益，可不采用随机对照设计，可选择常规支持治疗基础上加载中药方剂的单臂设计，比较两组患者的死亡率。传染病法定疫情报告制度使报告数据较完整和高质量，可考虑真实世界研究，但所需样本量大和研究质量高。COVID-19疫情紧急，可适当通过降低“把握度”以减少临床研究所需样本量。COVID-19患者有很特殊的留观救治规定，其脱落率相对较低，也有助于减少样本量。

2.4.2 疗效评价指标

主要疗效结局指标数量不可多于2个，应有临床价值和能回答临床研究的主要问题。COVID-19轻症型患者，应以降低重症发生率及缓解症状为主要疗效指标。重症型患者，应以降低死亡率为主要疗效指标。可根据需要选择血氧饱和度、住院天数、核酸转阴率、C反应蛋白、生活质量评分、卫生经济学指标等次要疗效指标，从不同维度评价中药可能具有的治疗意义。

2.4.3 用量用法

对于COVID-19轻症型患者，可推荐颗粒剂、片剂、口服液等口服制剂；对重症型患者，结合临床救治实际给药情况，推荐注射剂等非口服制剂。临床研究超适应证中药制剂的给药方法不超过现有药品说明书的用法用量，超剂量使用需指定严密监控措施确保受试者安全。根据病情转归设置合理干预疗程，并明确评价、随访时间节点，有助于研究实施和结果评价。

2.4.4 统一培训研究者

COVID-19疫情下难以现场培训研究者，为严格控制临床研究质量，应建立各项指标观测和质量控制标准操作规程，在临床研究正式启动前，可线上培训研究者。确保不同研究者正确理解和执行研究方案的操作细节，保证研究者内部执行研究方案的一致性和可靠性，也有助于提高受试者的依从性。研究者穿着隔离服，日常简单的问诊、望舌、切脉，包括填写病例报告表等操作都会遇到很大困难。病例报告表不应过于复杂，且以电子数据采集系统为主，以避免研究者现场填写数据引发交叉感染。

2.5 风险受益评估

COVID-19的恐惧和绝望气氛可能导致伦理委员和潜在的受试者难以对研究的风险和受益进行客观评估。确保受试者的风险在可能范围内最小化，其已知/可能风险相对于已知/可能受益应是合理的；其预期风险受益比应至少与已有替代疗法的风险受益比相当。重症型患者的多组织器官功能异常，对其评价治疗药物的安全性较困难，需结合病情综合判断，组间不良事件类别及其发生率的比较有助于判断其安全性。必要时建立数据与安全监察委员会，定期评价以保证临床研究的安全性和有效性。

2.6 跟踪审查

COVID-19的流行病学特征、病理机制等随疫情发展而不断被认识，可获得轻症型自愈率、轻症型转重症型发生率、重症型死亡率等关键性数据。随着疾病诊断标准和国家诊疗方案的变化，应及时修改研究方案的纳入标准、排除标准及评价指标等，需及时提交资料开展修正案审查。根据COVID-19中药临床研究的实际情况，建议半个月或每个月递交研究进展报告，并应按要求及时递交严重不良事件报告。通过跟踪审查，定期评估风险和受益，若发现中药无效或存在重大安全性风险，伦理委员会有权责令修改研究方案、暂停或终止临床研究，以保护受试者安全。

2.7 知情同意

COVID-19疫情下，除了恐惧和绝望心理的影响之外，受试者处于隔离区域等因素也可能会影响研究者获取受试者的知情同意。包括研究者由于医疗资源的紧张，难以与隔离患者充分沟通，取得知情同意；可能被隔离或已被隔离的潜在受试者，与其法定代理人失去联系，无法拒绝参与临床研究的邀请，例如疫情后产生的孤儿和未成年人。疫情期间一线医务人员在穿戴全套防护装备的情况下，应确保完成知情同意过程。知情同意书不可过于复杂，应通俗易懂。签字后知情同意书的消毒处理和保管环节需要明确具体流程。可采用电话、视频等远程方式获得知情同意，也可采用电子签名，要在研究方案中明确具体操作步骤，告知内容应与知情同意书一致，详细记录告知内容，保留视频音频文件、沟通交流内容截图等知情告知和电子签名的文件证明[12]。

2.8 隐私保护

受试者资料包括姓名、地址、诊断、家族史等未经授权而外泄，会使COVID-19受试者面临被污名化、歧视等重大风险。研究方案应明确如何保障受试者个人信息的私密性，规定研究主管部门、伦理委员会可按规定查阅受试者的病历记录、生物学标本等个人信息；采取确保数据安全的数据去标识等措施，确保研究结果的发布和发表会对受试者个人信息保密[13]。通过临床监测活动所产生的信息在披露时，如果与最初收集此类信息的目的不一致，则不允许披露。以研究为目的，使用和共享监测数据，须获得伦理委员会的批准。

3 结语

高质量的中药临床研究对有效防控COVID-19疫情、确保公众生命健康和安全有重大意义。中药临床研究中常存在重视“病”轻视“证”的问题，研究方案常出现将西医甚至中医的某病与中医的某证对等。中药临床研究须确保“对证”原则，将直接影响受试者的权益。中药临床研究虽有显著临床实践效果、中医理论依据和辨证论治方法，也给伦理审查带来诸多挑战。审查中药临床研究方案时，既要坚持临床研究的共性方法，又应结合中药临床实践效果和理论特点。应明确中药临床实践所依据的中医理论和方法，临床实践的时间跨度，所治疗的病、证，在临床实践的安全性和有效性信息。要审查中药方剂的对证性，治法得当性和组方配伍科学性，即要先审“方”是否符合“法”，再审方剂的君、臣、佐、使关系。COVID-19轻症型和重症型患者的临床结局不同，需确定中药针对的分型和证，由此制定详细的纳入和排除标准，选择主要疗效指标以确定更合理的治疗方案。审查其疗效指标时，单独使用定量的客观指标或是结合定性的证候疗效评价指标。应全面告知受试者，解释并确保其充分理解研究相关的治疗方法和机理，保障受试者权益。