化疗药所致周围神经病变发生机制和治疗的研究进展

徐革，连娜琪，于洋，杨曼，于泳浩

(天津医科大学总医院麻醉科，天津 300052)

化疗药所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)具有进行性、持久性、不可逆转的特点，临床主要表现为疼痛、麻木、刺痛和对温度的过度敏感，且四肢病变呈对称分布。CIPN的程度取决于药物种类、用药时间、用药总量以及患者是否有周围神经病变病史，其中一些化疗药物与CIPN的高发病率有关，如奥沙利铂治疗患者的CIPN发生率约为72.3%，紫杉醇治疗患者的CIPN发生率约为70.8%，化疗结束后1个月，约68%的患者出现CIPN症状；化疗结束6个月以上，仍有30%的患者发生CIPN[1]。化疗结束后，CIPN可能继续发展并恶化，所致疼痛常持续数月至数年。此外，CIPN还可影响运动神经，偶尔也会影响自主神经系统[2]。CIPN及其相关并发症导致化疗药物用量减少，影响了治疗效果和患者的生活质量，带来了沉重的医疗负担。随着肿瘤治疗效果的提高以及患者生存时间的延长，化疗后肿瘤患者的CIPN对其生活的影响逐渐显现，因此对CIPN的发生机制以及治疗措施的研究受到广泛关注。目前，关于CIPN的发生机制尚无统一定论，且不同种类化疗药物所致CIPN的机制及其治疗亦可能不同。现就CIPN发生机制和治疗的研究进展予以综述。

1 CIPN发生机制

1.1铂类化疗药 常见的铂类抗肿瘤药物主要有顺铂、卡铂和奥沙利铂。铂类化疗药广泛各种实体瘤治疗，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头颈癌和其他恶性肿瘤[3]。

铂类化疗药到达外周神经元并引起毒性作用，如核DNA和线粒体DNA的损伤、氧化应激反应、离子通道紊乱。铂类化疗药是能够引起核损伤的烷化药物，可与DNA交联，从而形成铂类-DNA加合物。DNA损伤可能影响复制过程，导致细胞周期停滞，引起细胞凋亡和细胞死亡[4]。有研究报道，顺铂可诱导小鼠坐骨神经的促细胞凋亡反应[5]。此外，DNA损伤可能影响线粒体DNA，且与周围神经的电生理异常相关[6]。顺铂可抑制线粒体DNA的复制和转录，最终导致线粒体降解[7]。在外周神经系统中，轴突含有90%的线粒体，成为ATP或能量产生的主要部位，线粒体能量代谢失调导致轴突变性，最终导致神经损伤。

铂类衍生物也是外周神经元发生氧化应激的原因。奥沙利铂可增加坐骨神经和脊髓中的蛋白质羰基化和脂质过氧化，这种氧化应激反应可被水飞蓟宾和ɑ-生育酚等抗氧化剂降低[8]。多胺-聚羧酸MnII络合物4,10-二甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二乙酸MnII(polyamine-polycarboxylate-MnIIcomplex 4,10-dimethyl-1,4,7,10 tetraazacyclododecane-1,7-diacetic acid MnII，MnIIMe2DO2A)是一种超氧化物歧化酶的模拟化合物，可抑制体外奥沙利铂诱导的超氧阴离子的产生、脂质过氧化和细胞内钙信号。有研究显示，MnIIMe2DO2A可减轻奥沙利铂诱导大鼠的机械性痛觉过敏、机械性和冷觉异常性疼痛[9]。在顺铂诱导的小鼠坐骨神经病变中，氧化应激和丙二醛水平升高、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平降低[5]。

离子通道也是铂类化疗药的毒性靶点。单次奥沙利铂可诱导小鼠神经元过度兴奋，并降低钾离子通道、双孔钾离子通道TREK-1和双孔钾离子通道蛋白TRAAK的表达，增加背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元中超极化激活的环化核苷酸门控通道[10]。铂类化疗药还可影响并上调瞬时受体电位非选择性阳离子通道，该通道可通过热刺激等刺激因素激活[11]。另有研究表明，奥沙利铂中草酸盐与镁离子和钙离子的螯合作用，导致轴突电压门控钠离子通道暂时性功能障碍，从而引起神经毒性[12]。

1.2长春新碱 长春新碱是一种有效的细胞抑制生物碱，最初从马达加斯加长春花(Catharanthus roseus)中分离得到，主要用于干预小儿肉瘤和血液癌。长春新碱神经毒性作用呈剂量依赖性[13]。在恶性肿瘤患者的临床治疗中，通常4～10 mg长春新碱即可引起周围神经病变，累积剂量15～20 mg则会引起严重的神经病变[4]。长春新碱通过结合邻近鸟苷三磷酸结合位点(长春花结构域)的游离微管蛋白二聚体阻断微管聚合，诱导微管解聚增加，降低了微管末端牢固结合的能力，从而抑制鸟苷三磷酸水解，阻止有丝分裂，使细胞周期停滞并启动细胞凋亡[14-15]。

长春新碱具有细胞毒性作用，可引起多种不良反应，其中以神经毒性最常见，表现为明显的机械性异常疼痛和痛觉过敏，这种神经毒性影响神经元细胞骨架，导致轴突变性和轴突运输受损。长春新碱诱导周围神经病变的可能机制包括：①内源性阿片类相关受体的改变。如经长春新碱治疗动物的脊髓和DRG中的内吗啡肽-2减少，而μ阿片样受体的表达无改变，使神经性疼痛症状不断加重，导致 C-纤维伤害性感受器的超敏反应和宽动态范围神经元的异常活动[16]。线粒体功能受损产生的氧化应激以及长春新碱引起的活性氧类过量产生，均可影响丝氨酸蛋白酶的活性，使脊髓中的内吗啡肽失活，表明氧化应激是内源性阿片类相关受体改变的关键机制[17]。②线粒体中钙离子运动的改变。长春新碱通过线粒体膜影响钙离子的运动，最大限度地增加钙离子的贮存，减少其流出。在形态学上,线粒体周围出现肿胀和空泡线粒体的错位和扭曲。长春新碱诱发的神经性疼痛可通过多种钙离子调节剂的调节而明显增强。线粒体电子传递链复合物阻滞剂(ATP抑制剂)能显著调节长春新碱引起的神经病变[18]。③维持神经症状的脊柱突触可塑性的改变。在CIPN动物模型中，脊髓神经元中C-Fos(神经元激活的标志物)和Piccolo(维持突触可塑性)的表达增加，表明神经元活动增加，同时神经元突触前元件进行了结构重组[19-20]。④促分裂原活化的蛋白激酶的改变。Jaggi和Singh[21]研究显示，法尼基硫代水杨酸(Ras抑制剂)和GW5074(c-Raf1激酶抑制剂)在长春新碱诱导的周围神经病变动物模型中起抗神经性作用，证实了促分裂原活化的蛋白激酶与长春新碱诱导的周围神经病变存在联系，表明Ras和c-Raf-1 是预防CIPN的潜在靶点。

1.3硼替佐米 硼替佐米是临床常用的治疗性蛋白酶体抑制剂。在细胞周期抑制后，硼替佐米通过与26S蛋白酶亚基的唯一可逆结合抑制蛋白酶体泛素化机制，并最终导致细胞凋亡[22]，主要用于靶向变性多发性骨髓瘤和复发性套细胞淋巴瘤。硼替佐米所致感觉性周围神经病患者可出现手臂和腿部远端感觉异常，患者常感到手臂和腿部远端疼痛，严重者疼痛呈灼烧和电击样[23]。硼替佐米可作用于DRG神经元细胞体是其诱导周围神经病变的主要机制，可能与线粒体损伤有关，可致有髓鞘和无髓鞘轴突的广泛损伤[24-26]。有研究报道，使用硼替佐米动物的线粒体出现畸形，线粒体ATP定量显示其生成明显不足，同时线粒体电子传递链发生了改变,表明线粒体受损使轴突变性，引起了广泛的轴突损伤，其他可能的机制包括炎症和氧化应激的产生以及核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制导致的肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α增加、活性氧类累积和瞬时受体电位通道激活[27-30]。

1.4沙利度胺 沙利度胺为谷氨酸衍生物，与米尔法兰和泼尼松联合用于多发性骨髓瘤的治疗，适用于65岁以上患者。沙利度胺诱导的周围神经病变是一种感觉轴突性多发性神经病，可能在治疗结束时发生，其诱导的周围神经病变呈累积性和剂量依赖性，且通常不可逆[31]。沙利度胺具有多种作用，包括减少整合素亚基的合成，降低TNF-α的水平和抑制血管生成的作用。沙利度胺对恶性细胞的作用可能涉及免疫调节和抗血管生成作用，导致远端轴突、DRG神经元和初级传入神经元的中心投射部分发生不可逆损伤[32]。沙利度胺具有抗血管生成活性，神经纤维的毛细血管损伤和继发性缺氧是其诱导周围神经病变的机制之一。此外，沙利度胺还可通过减少TNF-α的分泌降低神经细胞的数量，从而抑制NF-κB并加速神经细胞死亡[33]。NF-κB与p65(由TNF-α激活)和p75(由促神经营养因子激活)受体相关，可能是调控细胞凋亡和细胞生长的关键因子，抑制NF-κB可能是沙利度胺诱导周围神经病变的关键因素之一[34-35]。

1.5紫杉烷类 紫杉烷类化疗药是一种抗微管蛋白药物，最初从太平洋紫杉中分离得到，可治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌等实体瘤[36]。紫杉烷类可引起远端感觉神经病变，并通过多种机制影响神经元的兴奋性和离子通道的基因表达。

紫杉烷类诱导的周围神经病变可能由轴突微管结构的破坏和初级传入神经元对线粒体的毒性作用引起[24,37]。研究证明，紫杉烷类能够改变线粒体的完整性和功能，可引起线粒体中钙离子的瞬时释放，使线粒体去极化、线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)开放，导致C-纤维和髓鞘轴突中的线粒体肿胀[38]。此外，紫杉烷类可降低线粒体呼吸链复合体Ⅰ和Ⅱ的活性，导致ATP生成减少，从而改变其他细胞合成代谢。研究证实，环孢菌素A(一种mPTP阻滞剂)可抑制细胞色素C释放，阻止mPTP开放[4,39]。

据报道，紫杉醇不仅作用于神经轴突，还作用于神经元细胞[40]。紫杉醇可通过脊髓烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的增加促进过氧亚硝酸盐的产生，表明神经元中线粒体功能障碍和自由基的产生与CIPN密切相关[41]。紫杉醇还可引起星形胶质细胞的活化，引起促炎细胞因子(如TNF、白细胞介素-1β、白细胞介素-6)的释放，导致神经元的敏化和神经源性炎症[42]。

神经元损伤还可引起DRG和周围神经中巨噬细胞的浸润，增加皮肤朗格汉斯细胞的数量，大量免疫细胞募集和激活，导致炎症反应出现。炎症可能引起持续性神经性疼痛症状。紫杉烷类化疗药可导致DRG中基质金属蛋白酶3上调，引起周围神经纤维脱髓鞘，从而发生神经病变[43]。紫杉烷类引起周围神经病变的可能机制还包括轴突运输中断。在感觉神经元中，轴突运输取决于细胞骨架的动态适应，紫杉烷类可作为微管蛋白稳定因子阻止微管蛋白的解聚，从而阻碍轴突运输，导致轴突降解、轴突病变和表皮神经支配的丧失[44]。

2 治 疗

2.1药物治疗 度洛西汀在减少CIPN相关疼痛方面具有很强的临床实用性[45]。美国临床肿瘤协会指南的CIPN治疗建议中明确指出了度洛西汀的临床应用[46]。压力、焦虑可能加剧CIPN的症状，因此，在治疗CIPN的同时对患者进行心理治疗也十分重要。目前，利多卡因已用于治疗各类神经性疼痛的治疗，van den Heuvel等[47]的研究表明，静脉注射利多卡因缓解CIPN所致疼痛的镇痛效果显著而持久。此外，文拉法辛作为一种抗抑郁药，也可以减轻CIPN的疼痛症状。近年来，大麻素被认为是CIPN的一种新型治疗药物[48]。尽管关于三环类抗抑郁药地昔帕明、去甲替林和加巴喷丁治疗CIPN的试验均有报道，但能有效减轻或治疗CIPN的药物选择仍有限。

2.2营养补充治疗 营养补充治疗在CIPN治疗中起到一定的作用。维生素E对顺铂所致神经性疼痛具有缓解作用[49]。有实验表明，薄荷醇(一种瞬时受体电位M8通道激活剂)在卡铂诱发的神经性疼痛中具有镇痛作用[50-51]。以全反式视黄酸作为神经保护剂的双盲对照试验研究发现，顺铂和紫杉醇引起的轴突变性显著减少[52]。一项随机对照试验研究了N-乙酰半胱氨酸(一种增加血清谷胱甘肽浓度的抗氧化剂)对奥沙利铂诱导的周围神经病变的作用，结果显示，与未治疗组相比，治疗组Ⅱ～Ⅳ级感觉神经病变的发生率较低[53]。

2.3非药物治疗 目前，关于CIPN非药物治疗的大型临床研究较少，但对于CIPN非药物治疗的关注度逐渐升高。如针灸有助于缓解化疗引起的不良反应，如恶心和呕吐[54]。一项激光针灸的研究显示，针灸可以显著缓解冷痛阈过敏和机械性异常性疼痛，并降低神经毒性症状的发生率和严重程度[55]。经针灸与反射疗法治疗12个月后，乳腺癌患者的CIPN症状消退，但该试验没有对照组[56]。一项对经皮神经电刺激的小型前瞻性研究显示，治疗后患者的神经病变和麻木症状较治疗前显著改善，但疼痛评分无明显变化[57]。

3 小 结

目前，化疗仍是许多恶性肿瘤的治疗首选，可能导致CIPN，但CIPN的发生机制和临床表现尚不清楚，且CIPN的评估和治疗均较困难。疼痛是CIPN最常见的症状，故感觉神经、运动神经和自主神经系统的改变有助于CIPN的诊断。度洛西汀是目前随机对照试验唯一支持的CIPN治疗药物，利多卡因、抗抑郁药、营养补充和非药物学治疗对CIPN的治疗均有一定的作用，但均缺乏高水平证据的支持。因此，对CIPN发病机制及其治疗方法的研究具有重要的临床意义。