阿托伐他汀治疗脓毒症机制的研究进展

罗恒丽,伍洋

(西南医科大学附属医院 a.临床药学部，b.急诊医学部，四川 泸州 646000)

脓毒症是因感染诱发的全身炎症反应疾病，是重度烧伤、休克、创伤等的常见并发症，若早期得不到及时的治疗与控制，将发展为脓毒性休克，是诱发多器官功能障碍综合征的关键因素[1-2]。脓毒症病情危重，起病急，发展迅速，病死率极高，一直是国内外危重症研究的重难点之一[3]。目前，液体复苏、病因治疗、使用抗生素、使用血管活性药物、抗凝治疗等是国内外治疗脓毒症的主要措施，但上述措施均无法很好地减轻脓毒症患者炎症反应，改善预后[4]。近年来，他汀类药物被广泛用于冠心病及高脂血症的治疗，可以对胆固醇代谢过程产生干扰，起到治疗高脂血症的作用[5]。研究发现，他汀类药物可用于脓毒症的治疗，许多脓毒症动物模型实验研究将阿托伐他汀用于脓毒症治疗的结果显示，动物模型的预后显著改善，且存活率明显提高[6-7]。此外，现代药理学研究已证实，他汀类药物具有抗炎、改善内皮细胞功能、调节细胞免疫等功效，近年被广泛用于脓毒症的治疗[8]。在他汀类药物中阿托伐他汀具有代表性，现就阿托伐他汀用于脓毒症治疗的相关机制研究进展予以综述。

1 血管内皮细胞功能保护机制

脓毒症发生、发展不可或缺的靶细胞为血管内皮细胞，脓毒症发病期间，机体将产生内毒素并导致血管内皮细胞活化，生成大量的黏附分子与促炎因子，参与炎症反应全过程，对正常的内皮细胞功能造成损伤，并诱导其凋亡，加重组织器官的损伤[9-10]。在全身炎症反应过渡并进展为脓毒症、多器官障碍功能障碍期间，血管内皮细胞起关键作用，其参与并加速细胞活化、损伤与凋亡[11]。可见，血管内皮细胞激活、功能障碍、凋亡与脓毒症关系密切。

1.1抗炎机制 脓毒症并不是单纯的病原体感染所致，其发生、发展还直接与细胞激活状态有关[12]。激活靶细胞后，大量促炎因子被诱导并释放，如白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-17、γ干扰素、高迁移率族蛋白B1等[13]。目前认为，脓毒症的形成及发展离不开炎症因子的推动，阿托伐他汀已被证实具有很好的抗炎效果，故将其用于脓毒症的治疗，可以对脓毒症导致的全身炎症反应产生抗炎效果[14]。早在2000年，Ando等[15]首先建立动物模型，并发现了阿托伐他汀在脓毒症动物模型中的应用价值。动物实验发现，使用阿托伐他汀后，脓毒症动物模型肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β等促炎因子表达水平降低，且干预7 d后动物模型的存活率有所提高，说明阿托伐他汀的抗炎机制可能对脓毒症患者全身炎症反应产生干预。有研究指出，辅助性T细胞17可能参与感染性疾病的发生、发展[16]。辅助性T细胞的主要特征是分泌白细胞介素-17，白细胞介素-17的大量分泌将介导全身炎症反应发生，可用于预测脓毒症发生及疾病严重程度。呙勇[17]研究发现，在炎症反应发生期间脓毒症大鼠模型脾脏中白细胞介素-17和白细胞介素-17受体的表达均增加，而在经他汀类药物干预后白细胞介素-17和白细胞介素-17受体表达降低，且大鼠在经药物治疗后的炎症反应程度减轻，提示他汀类药物的使用能进一步减少脓毒症大鼠脾脏分泌炎症因子，故认为阿托伐他汀的抗炎作用可用于治疗脓毒症患者的全身炎症。此外，脓毒症患者在疾病进展期间可合成白细胞介素-10，白细胞介素-10是主要的抑炎因子，阿托伐他汀的使用可以加速诸多抑炎因子的释放，参与炎症介质生成过程，对其产生抑制作用[18]。有研究发现，阿托伐他汀还能减少血液循环内C反应蛋白表达，削弱补体激活特性，从而发挥抗炎作用[19]。

1.2抑制内皮细胞与炎症细胞间黏附机制 细胞在正常生理状态下几乎不会产生黏附因子，一旦受到内毒素等因子的诱导，将使多种黏附因子在内皮细胞表达，引起白细胞、淋巴细胞、补体、内皮细胞等牢固黏附并形成超氧化物，使内皮损伤程度进一步加重，内皮细胞通透性增加，损伤组织器官[20]。阿托伐他汀若用于脓毒症的治疗，将对淋巴细胞趋化、白细胞的募集及内皮细胞黏附因子表达产生抑制，阻断淋巴细胞与内皮细胞黏附，从而保护正常的内皮细胞功能[21]。Yoshida等[22]研究发现，使用他汀类药物可以降低P选择素因子的表达，减轻极后期激活抗原4带来的不良作用，进而对白细胞募集产生抑制作用。Pruefer等[23]发现，他汀类药物的使用不仅能抑制白细胞的募集与黏附，还可以抑制趋化因子的生成，特别是在对单核细胞趋化蛋白表达产生抑制后更利于抑制单核细胞趋化。此外，阿托伐他汀在临床上的应用已被证实可以与相关受体结合，抑制淋巴细胞、内皮细胞与相关黏附因子的结合，从而缓解因脓毒症的发生、发展带来的一系列机体损伤[24]。

1.3抑制内皮细胞大分子渗漏机制 白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-17、肿瘤坏死因子-α等均是导致脓毒症患者内皮细胞完整性被破坏的促炎因子[25]。在脓毒症发生发展的过程中，除大量释放促炎介质外，还将释放大量的抗炎介质，如白细胞介素-10，保护正常内皮细胞功能[26]。研究指出，脓毒症大鼠模型注射阿托伐他汀一段时间内，白细胞介素-10水平升高，而大鼠心脏的促炎介质白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等表达减少，可见阿托伐他汀可以通过抑制炎症介质释放对内皮细胞发挥保护作用[27]。在脓毒症发生发展期间，炎症因子会导致内皮细胞通透性增加。血管内皮通透性主要依靠小G蛋白，阿托伐他汀通过小G蛋白产生的作用对肺泡产生抑制，从而影响白蛋白的通透性，达到减轻肺部损伤的效果[28]。因此，采用阿托伐他汀治疗脓毒症有助于减少大分子之间的紧密连接渗漏，利于改善预后。但该机制因尚无较多的循证医学证据支持，尚需进一步证明。

1.4纠正一氧化氮合酶失衡机制 内皮功能损伤会导致血管收缩与扩张、抗氧化与促氧化、抗炎与促炎间平衡被破坏，引起内皮正常功能紊乱，这种内皮功能紊乱可能与一氧化氮合酶的稳定性不足有关[29]。内皮型一氧化氮合酶、诱导型一氧化氮合酶、神经型一氧化氮合酶是一氧化氮合酶的3个主要亚型，前两者在内皮功能完整性的保持中起关键作用，正常情况下内皮型将分泌微量的一氧化氮，对保证内皮细胞完整性、降低形成血栓风险有积极意义[30]。脓毒症一旦发生，机体将自动降低内皮型一氧化氮合酶的表达，并增加诱导型一氧化氮合酶分泌一氧化氮的量，一氧化氮是炎症介质的一种，可以激活全身炎症反应，损伤内皮细胞功能，发生血浆外渗后诱发低血压与脉管炎[31]。阿托伐他汀作为主要的他汀类药物，能够对内皮型一氧化氮合酶表达产生抑制作用，减少一氧化氮合成与释放，减少毛细血管渗漏，对改善脓毒症预后有积极意义[32]。由此可见，阿托伐他汀可以通过纠正脓毒症发病期间内皮型及诱导型一氧化氮合酶的失衡对内皮细胞的完整性产生保护作用，以减少脓毒症发病期间患者的内皮功能损伤介导的病理生理改变。

1.5抑制内皮细胞凋亡机制 脓毒症病理生理重要过程包括内皮细胞的凋亡。Cybulsky等[33]研究发现血液注射内毒素可以引起血管内皮细胞的脱落及微血管内皮损害。脓毒症外周血内检出脱落内皮细胞，且检出内皮细胞的数量与死亡风险成正比[34]。白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、脂多糖等不仅能激活内皮细胞上诸多炎症因子的产生，还可诱导内皮细胞发生凋亡，刺激不同的信号转导途径，诱发细胞的凋亡。脂多糖还可以抑制核因子κB的激活，降低凋亡细胞抑制蛋白家族的相关表达，从而抑制肿瘤坏死细胞因子介导的内皮细胞凋亡。蒋文渊等[35]观察了预先服用阿托伐他汀大鼠模型的Toll样受体2、Toll样受体4的表达发现，药物可以阻断动物模型转录后水平Toll样受体2、Toll样受体4的表达。可见，阿托伐他汀可抑制Toll样受体3、Toll样受体4表达，减少脓毒症内皮细胞凋亡，抑制疾病发生发展过程中各内皮细胞的损伤。

2 凝血功能调节机制

凝血功能紊乱贯穿脓毒症发生、发展的全过程，研究发现，脓毒症一旦发病机体血浆组织分子将明显升高，外源性凝血通路被启动，凝血级联反应被激活；此外，发病时机体中的纤溶酶原激活物抑制因子水平将升高，显著抑制纤溶系统的活性，导致血管内凝血的发生，微血栓形成；此外，脓毒症发生时还将导致血小板活化，加快血小板聚集速度，降低血小板表达，这种情况若得不到及时的处理与控制，将进一步诱发多器官功能障碍综合征等严重疾病，危及患者生命[36]。有相关研究指出，阿托伐他汀可以减少巨噬细胞表达，增加血管内皮细胞的溶解纤维蛋白活性，血小板活性进一步降低后发挥理想的抗血栓效果；同时，阿托伐他汀还能减少凝血酶原转化为凝血酶，降低促凝血酶活性和纤维蛋白原表达，改善促凝血功能[37]。阿托伐他汀还可以通过改变纤溶酶原激活物抑制因子-1及组织型纤溶酶原激活物的表达及活性加速纤维蛋白的溶解，改善凝血功能，维持纤溶与凝血之间的平衡[38]。同时，有研究发现，阿托伐他汀能增加人脐静脉与冠状动脉内皮细胞血环对蛋白表达、活性调节功能，用于缺乏蛋白质脓毒症的治疗有一定价值[39]。

3 活化信号转导机制

阿托伐他汀可抑制细胞转导，减少效应细胞因子释放，这一机制相关途径如下。①Toll 样受体途径：这一特殊途径是固有免疫最为关键的受体途径，该受体在被抑制后将合成抑制效应细胞因子，若在这种情况下预先使用阿托伐他汀，其各效应细胞抑制合成量将减少[40]；②核因子κB：这一途径是调控基因表达去氧核糖核酸结合蛋白相关途径，去氧核糖核酸结合蛋白可以调控细胞因子与黏附因子基因表达，参与炎症反应的发生与发展[41]。故给予脓毒症患者阿托伐他汀治疗，药物可以抑制细胞信号的传导活化及炎性因子的释放，可以发挥理想的抗炎效果，对缓解脓毒症患者病情有重要意义，从而达到治疗的目的。

4 肠道功能保护机制

肠道不仅是应激中心器官，同时还是危重症患者的启动器官，维持肠道功能在诸多危重症疾病的治疗中尤为关键。脓毒症患者发病过程中，在白细胞介素-6、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子等炎症因子的刺激下，将激活内皮型一氧化氮合酶，进一步催化并分泌大量一氧化氮，这些一氧化氮将与氧自由基结合，形成氧化亚硝酸，氧化亚硝酸将启动脂质过氧化反应，导致肠道上皮细胞通透性进一步增加，进而损伤患者肠道功能，随着疾病的进展，这种肠道功能的损伤将进一步加重，影响营养物质的吸收，患者机体营养不良状况进一步加剧，导致脓毒症病情的进展，形成恶性循环[42-43]。通过该机制发现，保护脓毒症患者的肠道功能最小限度受损，可能对疾病的治疗有一定价值。而阿托伐他汀可以减少内皮型一氧化氮合酶释放和一氧化氮合成，减轻组织与器官损伤程度，减少脓毒症患者患病期间的肠道损害。故推测阿托伐他汀使用后产生的肠道功能保护作用是药物用于脓毒症治疗有效的机制之一，然而具体的机制还需要进一步研究。

5 其他机制

除上述主要机制外，阿托伐他汀还可经抗氧化应激机制治疗脓毒症，但目前针对这些机制的相关研究较少。氧化应激是脓毒症患者高死亡风险的一个主要危险因素，结合阿托伐他汀的抗氧化应激效果，临床认为可以将其用于脓毒症的治疗[44]。但目前阿托伐他汀使用后是否产生抗氧化应激效果，且其具体的抗氧化应激机制尚不明确，其可能的机制是Ca2+内流受一氧化氮抑制后钙超载情况缓解；氧化型低密度脂蛋白胆固醇的氧化被抑制，减少氧自由基的释放[45]。

6 小 结

在既往的研究中，多对脓毒症患者的单一病理机制采取干预，如可溶性肿瘤坏死因子-α受体、炎症因子受体拮抗剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗凝剂等，这些干预虽然在动物实验研究中已经表现出一定有效性，但在临床研究中尚未取得理想效果，仍无法在临床中实际展开。而阿托伐他汀属于他汀类药物，其对脓毒症的多个病理过程有诸多调节机制，该药的使用不仅降低了某种炎症因子的表达水平，还可以在炎症反应的诸多环节产生抑制作用，这种因药物使用带来的多效性可以为脓毒症的治疗提供新的思路与方向。但因脓毒症的发生、发展机制复杂，阿托伐他汀用于疾病治疗的主要机制、有效性及安全性仍需要大量的临床随机对照试验加以验证。