卒中后抑郁的最新诊疗研究进展

朱欣茹，侯晓莉，刘梦珂，郭潇潇，宋景贵

(1.新乡医学院第一附属医院神经内科，河南 卫辉 453100；2.新乡医学院第二附属医院神经内科，河南 新乡 453002；3.河南省生物精神病学重点实验室，河南 新乡 453000)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的主要表现为情绪低落及兴趣低下，是脑卒中后最常见的并发症。PSD患者通常是老年人，经常有语言障碍、肢体偏瘫和其他功能障碍，给患者及其亲属带来较大的生活负担，严重影响其生活质量。欧美国家流行病学研究报告指出，女性PSD患病率(51%)远远高于男性(29.5%～37.0%)[1-2]。2012年国内的研究数据显示，脑卒中起病2周时PSD的发病率为28.1%，脑卒中后1年PSD的累计发病率约41.8%，在脑卒中起病后3～6个月达到高峰，1年时患病率相对下降，而1～3年时的患病率又有所增高[3-4]。PSD病死率明显高于单纯脑卒中，前者病死率为后者的1.28～1.75倍[5]。PSD的发病机制尚不明确，目前主要有生物学机制和社会心理学机制两大机制，生物学机制主要包括神经递质、发病部位、血清学因素、基因突变等，社会心理学机制主要包括人口学因素、社会支持关系、失眠、家庭关系、生活不良爱好等[6-15]。既往研究对白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-18、辅助性T细胞17/调节性T细胞等血清学因素及社会支持关系、家庭关系等社会心理学因素与PSD的关联性进行了研究，对神经递质、发病部位与PSD的关系亦有部分结论[8，14]。现就PSD的最新诊疗研究进展予以综述。

1 诊断及鉴别诊断

1.1诊断 目前，在精神障碍诊断和分类系统中，无准确的PSD诊断和分类标准，有些研究参照了DSM-5中抑郁组进行诊断，有些研究单纯依靠抑郁量表进行诊断。2016年，美国心脏协会联合美国卒中协会共同发布的首版关于PSD共识声明指出，流调用抑郁自评量表(Center for Epidemiological Studies Depression Scale，CES-D)、汉密尔顿抑郁量表-17、患者健康问卷-9评分对于识别PSD具有较高的敏感度[16]。在临床实践过程中，我国推荐症状学诊断与抑郁评估量表评估相结合的诊断模式，并参考国内外PSD结构化诊断标准，结合神经科及精神科等相关领域专家的临床经验，总结了PSD的诊断标准，供神经内科医师作为临床参考，详见《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识2016》[17]。

在临床诊断过程中，对疑似PSD患者行MRI检查，以确定脑卒中的发生，并辅以抑郁量表评估。磁共振技术(如磁共振扩散张量成像、静息态功能磁共振等)可通过结构、功能等研究PSD的发生发展。目前主要推荐抑郁量表包括：①患者健康问卷-9，主要用于抑郁症状的快速筛查和症状评估；②汉密尔顿抑郁量表，临床应用最广泛，用于具有抑郁症状的成年患者；③Zung抑郁自评量表，用于门诊患者的初筛、情绪状态的评定及调查等；④Geriatric抑郁评级量表，适用于老年人，主要用于失语患者的抑郁调查表-10和失语症抑郁量表。另外，推荐的其他量表有蒙哥马利抑郁评定量表、流行病学中心研究-抑郁量表、Beck抑郁自评量表、医院焦虑抑郁量表等，可根据不同人群选择不同的诊断量表。

1.2鉴别诊断 在脑卒中后情绪障碍中，PSD主要与卒中后焦虑、卒中后疲劳、卒中后淡漠综合征、卒中后认知障碍四种疾病相鉴别。PSD的主要表现为兴趣减退，常伴有消极思想、自杀倾向、社会活动少。卒中后焦虑的患病率仅次于PSD[18]，主要表现为担忧、崩溃感、无助感，消极思维定势，可能与其他精神障碍共同存在，诊断时要明确是否合并其他器质性精神疾病，尤其是抑郁。卒中后疲劳指患者缺乏主观意识上的身体和精神能量，或因体力或精神压力增加导致能力下降或丧失[19]，它是一种病理性疲劳，其特点是持续性疲倦感，常常导致患者肢体障碍加重。卒中后淡漠综合征指脑卒中后发生的情感障碍综合征，主要表现为目标导向行为的减少，如缺乏主观能动性、兴趣下降、缺乏目标和计划、缺乏健康状况或功能状况的了解，其核心为动机的缺乏或丧失[20]。卒中后认知障碍指在脑卒中半年内出现的认知障碍综合征，强调脑卒中与认知障碍之间的相互关系，与多发性梗死、关键部位梗死等严重的脑卒中事件密切相关[21]。上述疾病的鉴别要求医师在临床问诊过程中与患者耐心沟通，以正确诊断。

2 治 疗

PSD的发生与脑部的器质性损害、认知功能损害、功能残疾、生活质量的变化相关。郑永丽等[22]的Meta分析表明，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)治疗可明显改善PSD患者缺损的神经功能；李丽平等[23]的Meta分析表明，SSRIs类药物可明显改善PSD患者的抑郁情绪。Zhao等[24]的研究表明，重复经颅磁刺激能够改善慢性不可预见性温和应激建立的抑郁模型大鼠的抑郁样行为。费鹏鸽等[25]的临床研究指出，社会支持、主观支持、支持利用度可能在38～69岁急性脑梗死后抑郁患者治疗中起着重要作用。穆俊林等[26]对48～70岁PSD患者的临床研究表明，加强心理干预、矫正应对方式及识别情绪能力、放松治疗等有利于减轻抑郁情绪和促进神经功能康复。因此PSD的治疗应采用药物治疗、心理治疗、康复治疗多手段结合的方案，而且不应忽视社会、家庭支持度的重要性，并积极治疗原发病。此外，所有护理脑卒中患者的医师和医疗保健专业人员都要接受适当的培训，以评估和治疗PSD。

2.1药物治疗 随着研究的进展，对PSD的认识逐渐深入，但关于PSD最佳治疗时间、抗抑郁药物治疗效果及药物治疗对降低患者病死率方面的研究尚无明确结果。目前，大量试验和荟萃分析表明，抗抑郁药物对治疗PSD有效[27-30]。此外，许多专家也建议使用抗抑郁药物治疗PSD[31-33]，但在日常临床实践中，只有少数PSD患者得到了正确的评估和治疗。因此，抗抑郁药物对脑卒中及PSD的作用还需要更多研究证据的阐明。

抗抑郁药是PSD治疗的首选，具体药物选择取决于患者抑郁症状的严重程度及药物的副作用，尤其是特殊人群；此外，应注意配伍药物间的相互作用及其对疾病的影响，治疗药物的选择应个体化，尽可能地提高患者的治疗依从性，并对患者进行定期随访。

2.1.1SSRIs SSRIs是通过一系列生物反应提高5-羟色胺水平，进而显著增加星形胶质细胞神经营养因子信使RNA的表达，使神经营养因子的分泌增多，从而达到理想的疗效[34]。SSRIs是目前临床PSD治疗的首选药物，最经典的代表药物是舍曲林，舍曲林和艾司西酞普兰的疗效和安全性较好，且舍曲林在老年患者中的配伍禁忌较少。大量研究表明，SSRIs治疗PSD安全有效，既能改善抑郁症状，还能促进偏瘫患者康复[35-37]，但由于缺乏大样本临床随机对照研究，目前尚无有力的临床证据。SSRIs可导致胃肠道反应等多种不良反应，选择时要充分了解患者的基础疾病，有研究指出，SSRIs可提高患者的病死率[38]；但另有研究认为，SSRIs可明显降低早期脑卒中的病死率[39]。

2.1.2选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs) SNRIs通过抑制神经末梢对5-羟色胺和去甲肾上腺神经递质的再摄取，使去甲肾上腺神经递质和5-羟色胺的含量相对增加，控制抑郁症状，其代表药物有文拉法辛等[17]。有研究显示，SNRIs适用于抑郁症状较重或具有明显自杀倾向的PSD患者，但可导致出现消化道(口干、便秘)、神经系统(失眠、头晕及焦虑)症状以及性欲减退及多汗等不良反应，并可使血压轻微升高，故临床上应谨慎使用，尤其是患有肝肾功能不全等常见基础疾病或其他特殊疾病者[40-41]。

2.1.3其他药物 其他可用于治疗PSD的药物主要包括去甲肾上腺素、特异性5-羟色胺能抗抑郁剂、三环类抗抑郁剂及曲唑酮类等。去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁剂的代表性药物为米氮平，具有安全有效、使用方便、起效快的优点，还可以改善睡眠质量，抗焦虑及药物间相互作用相对较少[42]。三环类抗抑郁剂类药物疗效好且价格低廉，也是国内常用的PSD治疗药物之一，代表药物有阿米替林等，但该类药物相对于其他药物的不良反应更多，故使用时一定要注意个体化剂量。曲唑酮是一种新型抗抑郁剂，属于三唑吡啶衍生物，具有良好的抗焦虑、抗抑郁作用，对心血管及抗胆碱的不良反应较轻，安全性较高。康选民和李敏[43]的研究表明，曲唑酮的轻微镇静作用可明显改善PSD患者的睡眠，与舍曲林相比，曲唑酮的起效更快，患者治疗依从性更高。综上所述，目前关于治疗PSD的最佳药物选择仍存在争议。在疗效和用药安全性方面，SSRIs仍是较好的选择，由于三环类药物的毒副作用较严重，应作为治疗PSD的二线药物。

2.2物理治疗 PSD的物理治疗主要包括重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激、高压氧舱等。研究表明，对于PSD早期药物治疗无效患者，可使用重复经颅磁刺激治疗作为补救措施，具有一定的疗效[44]。李凡和姚黎清[45]的研究表明，采用重复经颅磁刺激联合氟西汀治疗初期PSD患者的疗效优于单纯氟西汀治疗，但远期疗效及安全性尚不明确，且缺乏明确的重复经颅磁刺激治疗的最佳刺激参数，如刺激部位、强度、持续时间等。李泓钰等[46]研究显示，经颅直流电刺激可以缓解PSD患者的抑郁焦虑情绪，还能改善患者的认知功能，但未行加强治疗及长期随访，远期疗效尚不明确。高压氧治疗是一种常用的无创物理治疗方式，让患者处于一种超过大气压的纯氧气环境中，既可以促进侧支循环的形成，还可以改善脑代谢、恢复脑功能。一项有关高压氧治疗PSD的Meta分析显示，高压氧对PSD患者的汉密尔顿评分有一定改善作用，目前尚未发现严重不良反应[47]。胡晓华等[48]进行的临床对照研究表明，高压氧联合氟西汀治疗PSD的效果显著，与高压氧或氟西汀单纯治疗相比，两者联合治疗改善抑郁症状的总有效率明显提高。

2.3中医治疗 目前，用于PSD治疗的中药制剂有乌灵胶囊、舒肝解郁胶囊、天麻素、柴胡疏肝散、逍遥解郁丸，此外，针灸、艾灸也具有较确定的疗效。乌灵胶囊可能通过增加某些神经递质的数量，如谷氨酸和γ-氨基丁酸，并提高机体对γ-氨基丁酸受体的结合活性，进而提高对中枢的镇静作用，从而控制抑郁症状。舒肝解郁胶囊可能通过抑制多巴胺等神经递质的再摄取、增加突触间隙内神经递质的数量、促进囊泡的转运和释放等一系列生物反应，增加突触间隙神经递质水平。天麻素可以抑制体内单胺氧化酶的产生,明显提高PSD患者血清5-羟色胺和神经营养因子的水平，发挥抗焦虑、抑郁作用[49]。逍遥解郁丸的作用机制是调整神经递质的水平，包括上调5-羟色胺1型受体、神经营养因子、大麻素受体的表达，抑制5-羟色胺2型受体、促肾上腺皮质激素释放因子的表达，改善焦虑抑郁症状[50]。柴胡疏肝散通过调节炎症反应、促进突触合成和昼夜节律等治疗PSD[51]。中药治疗PSD的疗效、用药时机及疗程等还需要更多的临床数据的论证。针灸是治疗PSD和认知障碍的非药物治疗手段，但其有效性和安全性仍存在争议，最近的Meta分析显示，针灸治疗可能有助于改善认知功能和抑郁症状，对于恢复期卒中患者无明显严重不良事件[52]。艾灸作为最具代表性的非药物治疗方式之一，逐渐受到东亚传统医学专家的认可，尤其在中国、日本、韩国的临床中应用更广泛。

2.4心理疗法及其他治疗 心理疗法、认知行为疗法、康复运动治疗等均对PSD的治疗具有一定的作用，可缩短PSD的持续时间。心理治疗是针对用药依从性差、药物应答反应不良或不宜使用药物治疗等PSD患者的首选方法。艺术疗法、诗歌疗法、故事疗法均属于心理疗法的范畴，能够使患者更加积极地面对生活，提高兴趣，改善抑郁状态[53]。与单纯常规治疗相比，音乐疗法结合常规治疗可改善PSD患者抑郁汉密尔顿评分，但其不良反应尚不明确。康复运动是基于理疗和心理教育的锻炼方法，绝不是简单意义上的体育锻炼，而是根据患者个体差异制定的个性化专业训练，如肢体功能训练、有氧训练等，能够在一定程度上预防PSD的发生发展。

3 小 结

PSD是脑卒中后最常见的并发症，发病机制复杂，目前较认可的是生物学机制和社会心理学机制，尽管国内已有许多权威PSD诊疗指南或专家共识，但对PSD的诊断和识别率仍很低，治疗率更低，故仍需要对PSD发病机制进行深入研究。同时，应尽力提高PSD治疗的有效性，如对脑卒中患者定期随访、针对不同人群采用特定的抑郁问卷评分、必要时采取药物治疗，以预防并早期识别PSD。由此可见，在临床工作中，寻找各种有效的PSD预防和治疗措施，对促进脑卒中及PSD患者的全面康复具有积极意义。