医院临床试验伦理跟踪审查工作的实践与体会

□ 陈苑 CHEN Yuan 叶苗苗 YE Miao-miao 张园海 ZHANG Yuan-hai 朱雪琼 ZHU Xue-qiong

随着医院临床试验及多中心临床试验合作项目的开展，研究者越来越重视临床试验所需的伦理审查[1]。临床试验项目的研究方案获得医学伦理委员会(简称伦理委员会)初始审查批准后，方可开展相关研究，但这并不意味着伦理审查工作的结束。伦理审查工作涵盖研究启动前的初始审查及贯穿研究全程的跟踪审查。目前，跟踪审查是伦理审查工作中较为薄弱的环节，本文结合伦理跟踪审查的类型与内容，对医院伦理跟踪审查工作进行归纳，提出进一步完善跟踪审查的相关措施。

伦理跟踪审查的类型及内容

跟踪审查是指对获得初始伦理审查批准的临床试验项目进程开展追踪审查、监督以及评价的过程，并根据审查结果决定该研究是否进一步开展，从而充分保护受试者在临床试验过程中的权益[2]。跟踪审查贯穿于临床试验自伦理审批之日至临床试验结束整个过程[3]，主要体现在以下6 个方面：

1.修正案审查。指临床试验进展过程中对受试者招募材料、受试者知情同意书或研究方案等的任何修改的审查。伦理委员会审查通过后，方可按照修改版方案实施。若遇到研究方案不立刻更改，会对受试者或研究人员造成紧急危险的情况下，则允许研究者在修改方案实施后，向伦理委员会做出书面报告并接受审查[4]。此时，伦理委员会通过评估研究方案修改后的试验风险与受益，给出相应的伦理审查意见。

2.年度/定期审查。伦理委员会在初始审查时评估临床试验的相关风险，并根据风险程度及临床试验的开展周期，决定该研究项目的年度/定期审查频率。对不大于最小风险的临床试验项目，审查频率为每年一次；中等风险的临床试验项目，审查频率为6 个月一次；而高风险的临床试验项目，每3 个月至少审查一次。伦理委员会要求研究者及时主动提交跟踪审查申请和临床试验研究报告，包括：研究的具体进展情况及遇到的困难、暂停或终止的原因、发生严重不良事件的情况、违背方案情况等。伦理委员会详细审查临床研究进展情况后，再次评估该研究项目的相关风险与受益。

3.严重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)审查。指对临床试验进展中发生的SAE 的审查，内容包括：发生的程度和范围是否影响临床试验的总体风险及受益，以及是否第一时间对受试者采取合理有效的医疗保护措施。严重不良事件是指临床试验开展中发生的受试者住院治疗、延长住院时间，影响受试者工作能力，导致受试者伤残或受试者的胎儿先天畸形、危及生命或死亡等的事件[5]。申办者和/或研究者应该在知晓SAE 发生的24 小时内上报伦理委员会，并阐述和提供判断此SAE 是否与试验相关的依据。伦理委员会在审查SAE 报告后，再次评估该研究项目的相关风险与受益。

4.不依从/违背方案审查。指对研究开展中出现的不依从/违背研究方案事件的审查，重点审查是否影响受试者权益、是否影响该研究项目的总体风险受益。伦理委员会规定申办者和/或研究者必须充分阐明发生违背方案的原因、导致的结果及采取的应对措施。由于研究者没有按照初始审查批准的方案开展研究，损害了受试者权益或者导致重大/持续的方案偏离，伦理委员会需根据风险的大小采取相应的处理措施。

5.提前终止试验的审查。指对申办者和/或研究者提前终止试验的审查[6]，主要根据研究者递交的材料评估本次提前结束试验是否会给受试者带来潜在危险。伦理委员会重点审查受试者健康和权益是否会因为试验的提前终止而受到损害，并据此做出是否同意提前终止试验的意见。

6.结题审查。指对申办者和/或研究者递交的研究项目结题报告的审查。伦理委员会根据报告内容，审查研究过程是否按照批准的研究方案开展，是否按要求上报SAE、试验风险是否超过预期评估、临床试验结束后是否需要继续采取相关受试者保护措施等方面内容。

伦理委员会根据跟踪审查的结果对研究项目做出同意研究继续进行、修改后同意继续进行、暂停研究或终止研究等决定，并及时传达给申办方和研究者[7]。

伦理跟踪审查的现状与存在的问题

伦理跟踪审查是对临床试验的开展进行质量监控的有效措施和关键环节，有利于加强受试者权益的保护[8]。中医药局关于印发《中医药临床研究伦理审查管理规范》的通知(国中医药科技发〔2010〕40号)[9]及《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(国食药监注〔2010〕436 号)[10]中明确指出：伦理委员会应当对所有通过初始审查的临床试验开展跟踪审查，自研究开始直到研究结束。而且2016 年12 月12 日国家卫生和计划生育委员会发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中指出，对已审批通过的临床研究项目，伦理委员会应当指定委员负责该项目的跟踪审查[11]。各项法规均表明了伦理跟踪审查在临床试验研究中的必要性及重要性，但是仍存在一些问题，包括：(1)临床试验开展过程中跟踪审查的意识较薄弱及总体重视程度不够；(2)缺乏具体明确的跟踪审查规范及操作流程；(3)缺乏完善的伦理跟踪审查管理制度；(4)申办者和/或研究者对临床试验开展中的跟踪审查配合度低等。

部分医院的伦理委员会重点关注开展临床试验的初始审查，往往忽视了试验进展中的跟踪审查[12]。一项调查48 家三级医院的研究表明，25.4%的伦理委员会在研究项目进展中没有实施跟踪审查[13]。中国临床试验注册中心在2009 年6 月开展的首届临床试验伦理审查培训班，对学员进行的问卷调查结果显示，44.4%的伦理委员会没有进行跟踪审查[13]。由此可见，部分医院伦理委员会对实施伦理跟踪审查工作的重视程度远远不够。

在审查质量方面，由于缺乏统一具体的操作规范及审查标准，伦理跟踪审查程序过于简单，导致跟踪审查工作多数流于形式，没有达到预期的审查效果。以年度/定期审查为例，目前部分伦理委员会出具的伦理初始审查批件中，缺乏该项目提交年度/定期审查的规定时间说明或者笼统地以一年为界限；部分伦理审查批件中，即使规定了年度/定期审查的报告递交频率，由于研究者缺乏对跟踪审查的深入认知，导致书写的报告相对片面、不够具体详细，部分研究者不按规定的时间向伦理委员会递交年度/定期审查申请及研究进展报告；甚至少部分研究人员认为跟踪审查毫无意义。

修正案伦理审查申请是伦理委员会接收较多的申请，部分项目的申办方和(或)研究者频繁提交修改方案的申请。大多数提出方案修改的原因包括：入组标准和排除标准修改、随访期增加检查项目、样本估计量不足、参加研究的单位变动、语句描述有误等。说明研究者在方案启动前，在设计上考虑的不充分、不严谨。修正案审查的申请数量多，但是大部分单位仅单纯备案，不开展审查，没有充分评估方案的修正是否会给受试者带来伤害。

同样，针对申办方和(或)研究者对方案违背报告的伦理审查申请，绝大多数伦理委员会主要以接收备案为主。报告中提及的方案违背情况有访视超窗、违背给药标准、随访检查漏做、合并用药等，部分报告中未写明违背方案后的处理措施。虽然，部分研究方案的违背不会对受试者的安全与受益造成严重影响。但是，某些违背如随访检查漏做可能会给受试者带来安全隐患，不能及时发现受试者可能面临的健康问题并对其采取保护措施。从侧面反映出研究者与受试者沟通不充分、不紧密，研究者对研究方案的理解不透彻等。

关于严重不良事件的审查，部分伦理委员会对SAE 的管理主要采用登记制度，接收相关报告并备案。研究者有时仅提交SAE 首次报告，未随后递交SAE 随访报告和总结报告，而且经常出现SAE 的漏报或获知患者SAE 的时间滞后，SAE 与研究药物的因果关系没有做出准确的判断等。

在审查形式方面，伦理委员会委员很少到试验现场进行实地调研，而是依赖于研究者或申办方的书面报告。

医院伦理跟踪审查工作实践与体会

温州医科大学附属第二医院于2001 年成立医学伦理委员会，主要负责“涉及人的生物医学研究”的伦理审查工作，经过近20 年的工作经验积累，形成了一整套完善的审查制度和规范流程。医院伦理委员会以保护受试者权益为核心，严格开展初始审查、跟踪审查等各项伦理审查工作，以期保证医院科学地、符合伦理地开展临床试验。自2016 年开始，医院在伦理跟踪审查管理工作方面，借鉴国内跟踪审查工作做得好的华西医院、浙江大学附属医院等所倡导的先进理念，在实践工作中逐渐形成了一套跟踪伦理审查的标准操作和规范。

1.制定严格规范的跟踪审查操作程序。医院伦理委员会针对伦理的各类跟踪审查，制定了一套适合医院的操作程序及审查要点。首先，伦理委员会在初始审查时全面评估临床试验的相关风险，并根据该项目的风险程度以及项目开展的周期决定所有通过初始审查的临床试验研究项目的后续跟踪审查频率，3 个月到一年一次不等，每年至少一次。伦理委员会在给出的审查批件中，明确注明审查频率及相应的审查日期，伦理委员会秘书适时提醒研究者按时递交年度/定期审查申请。同时，批件中注明伦理委员将对试验全过程进行跟踪监督，要求研究者及时提交各类跟踪审查申请。如果研究者/申办方逾期一个月没有按规定递交申请，伦理委员会有权终止其试验，如项目研究者希望再次启用该试验方案，则需重新递交申请。

1.1 书面申请，形式审查。研究者根据不同类别的审查提交相应的资料和表格。例如：审查修正案时，研究者需要提交审查修正方案的申请表、修改的研究方案、修改后的知情同意书等；针对年度/定期审查的资料准备，研究者需要提交审查申请表、研究进展报告、年度/定期审查的决定文件等资料。伦理委员会秘书初步审核审查申请表和相关说明材料的完整性及正确性，合格者则受理申请，不合格者则退回，要求负责人补充材料后再次申请。

1.2 受理材料，安排主审。伦理委员会收到研究者提交的相关申请材料后，首先确定跟踪审查方式：会议审查、简易审查、紧急会议审查。针对伦理委员会已审批通过的研究方案的微小改动，研究项目的总体风险受益比未发生明显改变的修正案采取简易审查方式[10]，其他的修正案审查采用会议审查方式。关于年度/定期审查，针对尚无受试者纳入的临床试验，或受试者干预已完成的临床试验，年度/定期审查采取简易审查方式，其余情况均采用会议审查方式。关于SAE 审查，针对发生在本中心、与干预措施有关，且为非预期的SAE 采取会议审查；简易审查中主审委员认为不能简易审查或两位审查委员意见不一致时，采用会议审查。原则上，初始审查的主审委员优先选择作为该研究项目跟踪审查的主审委员，以保证审查的连贯性。针对SAE 的审查，在选择原主审委员的基础上，有负责SAE 专项审查的委员参与审查，以保证审查的质量。

1.3 分类审查，做出决定。伦理委员会开展会议审查的程序，同项目初始审查的程序[14]。由伦理委员会办公室成员介绍简易审查项目情况，如有疑问，由研究者答疑。会议审查项目，研究者汇报自批准后项目开展过程中的相关情况，包括研究中不断发生的新情况。针对修正案审查，重点汇报在原研究方案基础上修改的内容及原因。各位委员现场提问，并重新评估临床试验风险程度及总体风险受益比情况，判断其是否变化，决定是否需要更改跟踪审查的频率。最后，伦理委员会委员做出伦理审批意见并写出书面评审意见，只有获得超过1/2 委员同意的研究方案方为通过伦理审查。秘书汇总投票票数后，当场宣布投票结果，伦理委员会当场做出审批结论。会后秘书将审查意见汇总反馈给研究者/申办方及其他参与机构等。如审查方案违背申请，对违背纳入及排除标准、用药违背方案、随访检查漏检、两次及两次以上访视超窗等，伦理委员会审查后，给予研究者书面公函，要求研究团队加强培训，确保接下来的试验过程中不再有相同或类似的情况发生。

2.关注审查要点，严格审查。对各类跟踪审查，伦理委员会严格按照相应的审查要点进行审查，如修正案审查中，修改研究方案的原因是否恰当，修改的具体内容是否合理，方案修改是否对已经纳入并参加试验的受试者造成不良后果，方案修改是否增加研究风险及改变研究的总体风险/受益比，方案修改是否影响受试者权益等。审查SAE 时重点关注：SAE 的发生与临床试验干预措施是否相关、其相关性的判断是否合理；SAE 的发生是否改变临床试验预期风险与受益的评判；是否及时有效地对受损伤的受试者采取医疗保护措施；是否给予其他试验纳入者相关的预防及医疗保护措施；是否需要修改受试者知情同意书或研究方案等要点。

3.加强伦理委员会委员与研究者的伦理知识培训。伦理委员会委员审查能力的不断提升，是提高跟踪审查效率及质量的关键。医院鼓励伦理委员会所有委员参加各种与伦理相关的继续教育活动，每年至少参加一次省级及以上级别的伦理培训，包括对伦理跟踪审查知识的培训。

医院在努力丰富伦理委员会委员伦理知识储备及提高伦理审查能力的同时，注重加强对申办者和研究者伦理知识的继续教育。研究团队人员除了参加国家药监局认可的药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice，GCP)培训，还需积极参加伦理相关培训，将研究者被动应付伦理审查改变为主动考虑对受试者权益的保护，让保护受试者权益的观念贯穿整个研究过程。同时，使研究者能够积极主动的将临床试验研究中不断发生的新情况向伦理委员会反馈，及时递交各类跟踪审查申请。

4.采取主动审查和被动审查相结合的跟踪审查方式。主动审查是指伦理委员会委员对研究项目进行实地调研或电话访谈，抽查知情同意的实施过程及相关资料，通过与受试者沟通了解知情同意的具体实施情况、受试者补偿的落实情况等。而被动审查是指伦理委员会委员定期审查研究者递交的书面报告。伦理委员会委员采取主动审查和被动审查相结合的方式有效开展跟踪审查。

在前期总结SAE 及方案违背的跟踪伦理审查过程中，我们发现其主要原因是研究者与受试者对研究方案的理解不透彻，研究者与受试者的沟通不充分。因此，加强研究者与受试者的沟通培训，同时注重加强伦理委员会委员与研究者的沟通。项目实施过程中如出现多次违背方案，两次及以上的严重不良事件以及受试者抱怨等情况，伦理委员会委员进行实地访查。自2016年开始，医院将实地访查研究实施过程纳入伦理日常管理工作，每季度组织伦理委员会委员到临床试验基地查看实施情况。

5.加强信息化平台建设与管理。建设临床试验和伦理审查交互的网络平台[15]，有助于对临床研究项目开展进程与伦理审查的同步管理。伦理委员会委员和秘书通过网络平台，实现对研究项目整个研究过程的持续监管。信息化平台除了为研究人员提供文档资料的下载，申办方、研究者也可以通过网络提交伦理审查申请，伦理委员会委员通过网络平台开展审查，秘书及时更新伦理审查状态。同时，设定项目的跟踪审查提示，加强临床试验伦理跟踪审查的过程管理。

伦理跟踪审查环节在整个临床试验开展过程中不可缺少，在一定程度上促使临床试验尽量按照初始审查审批通过的研究方案开展研究，在受试者保护方面发挥了重要作用。不断完善跟踪审查工作，能够进一步规范临床试验进程，促进医院临床试验的不断发展。