幽门螺杆菌与冠心病的关系

肖园园，何胜虎

(1.江苏省苏北人民医院心血管内科，江苏 扬州 225000； 2.中南大学湘雅二医院心血管内科，长沙 410000)

心血管疾病是全球人口死亡的主要原因之一，对人类健康造成严重威胁[1]。冠心病是最常见的心血管疾病，动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是其主要发病机制。除吸烟、高血压、高血脂、肥胖、糖尿病等传统风险因素外，冠心病可能还与一些新型风险因素有关，如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染。Hp是最常见的胃肠道病原体[2]，由Warren和Marsha[3]首次在胃肠道发现。Hp菌株主要包括毒素相关蛋白基因(cytotox in associated gene A，CagA)及空泡毒素基因。而根据有无毒素基因将Hp分为两型:Ⅰ型菌株可分泌细胞空泡毒素(vacuolating cytotoxin A，VacA)、CgaA等毒素，具有较强的致病性；Ⅱ型菌株不产生VacA、CgaA等毒素，致病力较弱。Hp是目前已知的唯一能在酸性胃黏膜表面寄生并致癌的细菌，其可在胃黏膜上皮细胞和巨噬细胞存活和复制，从而逃避宿主清除[4-5]。Hp感染存在明显的地域差异及家族集聚现象。目前，全球约50%的人口感染Hp，发达国家Hp感染率相对较低，发展中国家Hp感染率达70%以上，其中大洋洲感染率最低，仅为24.4%；非洲感染率最高，约79.1%[6-7]。2009—2013年，我国Hp的平均感染率约为42.06%[8]。近年来，随着Hp相关研究的不断深入，Hp与心血管病的关系逐渐受到关注。现就Hp与冠心病的关系予以综述，以提高临床对Hp感染及其相关疾病的关注。

1 致病机制

Hp感染致冠心病的直接和间接机制包括慢性Hp感染状态诱发的炎症反应、内皮损伤、凝血级联反应通路的慢性激活所致的凝血和血小板聚集增强、脂质代谢失调和高同型半胱氨酸血症[9]。另外，病原体可能通过诱导巨噬细胞源性泡沫细胞形成、启动自身免疫过程、改变冠心病传统危险因素而直接影响血管壁[10]。以上致病机制中，以炎症反应作用为主，其他机制与其相互作用，共同促进冠心病的发生。

1.1炎症及免疫反应相关机制 As发病机制复杂，其发生发展过程呈动态变化，病变表现受病变部位、年龄、遗传和生理状况的影响。As的发生与炎症反应密切相关，炎症反应可促进单核细胞和巨噬细胞释放急性期蛋白、纤维蛋白原和C反应蛋白，在As起始、进展、破裂和血栓形成过程中起重要作用[11]。Hp感染通过诱导炎症反应促进冠心病进展[12]。Hp感染可引起动脉壁的局部炎症，诱导大量炎症因子合成和释放，破坏内皮细胞的血管张力维持作用，损伤内皮细胞功能，促进冠状动脉粥样硬化的发生。此外，Hp可促进白细胞释放，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的物质，促进血液凝固。Hp还可与血小板糖蛋白Ⅰb、L选择素和P选择素相互作用，并与假性血管血友病因子结合，诱导血小板聚集[2]。短时间内大量血小板聚集可导致急性心肌梗死的发生，有研究证实，Hp感染可增加急性心肌梗死的发病风险[1]。Hp感染的严重程度与相应炎症因子水平呈正相关，炎症因子释放还可启动机体免疫机制，宿主通过对定植于胃的细菌发生免疫反应，引起细胞因子、类二十烷酸等血管活性物质的释放，诱导体液和细胞免疫应答。研究证实，Hp引发的局部和全身免疫应答包括IgA、IgM和IgG同型[13]。

Pellicano等[14]的研究证实，Hp感染可诱导血小板激活和聚集，并导致血浆三酰甘油和各种致As形成相关因子(如同型半胱氨酸)水平的升高。Corrado和Novo[15]研究表明，慢性Hp感染可引起胃液pH值升高，抗坏血酸水平降低，导致叶酸吸收减少，抑制蛋氨酸合酶反应，从而血液中同型半胱氨酸水平升高。研究证实，同型半胱氨酸可直接或间接引起血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白氧化，增强血小板功能，促进血栓形成，是心脑血管疾病的独立危险因素[16]。

1.2氧化应激作用 氧化应激是自由基在体内产生的作用，是机体出现衰老和疾病的重要因素之一。有研究发现，长期慢性Hp感染患者体内氧自由基的释放量明显增多[17]。活性氧类可诱导脂质过氧化，将低密度脂蛋白氧化修饰成氧化型低密度脂蛋白，并进一步损伤动脉内膜，导致单核细胞和淋巴细胞表面特性发生变化，使黏附因子表达增加，进而导致内皮细胞上黏附因子的数量逐渐增多，黏附因子从内皮细胞间移入内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬氧化型低密度脂蛋白，巨噬细胞成为泡沫细胞，从而形成最早的粥样硬化病变脂质条纹，促进了As进展。另有研究显示，活性氧类可引起环加氧酶2的过表达，Hp相关急性和慢性炎症与环加氧酶2表达有关，其表达水平与慢性炎症细胞浸润程度呈正相关，由此可见，Hp可通过氧化应激作用诱导相关炎症反应，引起冠状动脉粥样硬化，从而促进冠心病进展[18]。

1.3细胞毒力因子的作用 Hp毒力因子包括VacA、CagA、热激蛋白(heat shock protein，HSP)、尿素酶等。Hp毒力因子通过自身毒力作用及其诱导的免疫和炎症反应在冠心病发生发展中起重要作用。

1.3.1VacA VacA可与宿主细胞表面的受体蛋白酪氨酸磷酸酶(receptor protein tyrosine phosphatase，RPTP)结合，包括RPTPα和RPTPβ。VacA与RPTPβ结合后重新定位，并在质膜脂筏中浓缩，导致细胞空泡化、膜阴离子选择性通道和孔的形成以及宿主细胞内体和溶酶体活性的破坏[19]。除直接损伤细胞(细胞空泡化)外，VacA还可在短时间内驱动肥大细胞和单核细胞浸润，导致大量炎症因子产生，引起血管内皮损伤，促进As形成。此外，VacA还可与淋巴细胞的相互作用阻断白细胞介素-2介导的T细胞增殖，从而削弱T细胞对宿主保护性免疫反应的应答能力[20]，这也是Hp导致慢性感染长期存在的原因。

1.3.2CagA CagA也是Hp的重要毒力因子之一，不仅具有直接毒素，还是上皮细胞促炎细胞因子表达的最主要激活物。CagA阳性胃上皮细胞分泌的外泌体可进入体循环，与宿主细胞调控细胞生长和运动的多种蛋白相互作用，引起细胞功能异常，导致血管内皮功能受损，内皮功能障碍导致一氧化氮释放减少，细胞间黏附分子1分泌过多，最终导致As发生[21]。Rasmi等[22]研究证实，内皮素1、E选择素、细胞间黏附分子-1等可作为判断血管内皮功能障碍的指标。

1.3.3HSP HSP指细胞在应激原诱导下生成的一组蛋白质，主要包括HSP110、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子HSP五类。Hp感染患者体内可检测到HSP60，研究证实，HSP60不仅在细胞内和细胞表面表达，还可进入血液循环激活核因子κB途径，通过介导细胞产生各种细胞因子、黏附分子和生长因子影响细胞周期和凋亡，并促进平滑肌细胞增生，促使其向内膜移行，从而促进As发展[23-24]。另有研究认为，HSP60与某些人类抗原具有相似性，可引发自身免疫反应，HSP60可被免疫系统细胞表面Toll样受体-4/CD14受体复合物识别，在不同细胞中启动不同的信号转导通路，从而促进多种炎症因子、细胞因子的释放，损伤内皮细胞；此外，HSP60在免疫反应过程中形成的抗原抗体免疫复合物可沉积于受损的内皮细胞，进一步激活补体，诱导内皮细胞和巨噬细胞产生细胞因子和黏附因子，促进As进展[25]。

1.3.4尿素酶 尿素酶是位于Hp表层的蛋白质，是Hp在胃内存活的关键酶，由尿素酶A和尿素酶B两种不同亚单位组成，呈六聚体结构。不同Hp菌株一级结构的尿素酶活性保守且无明显差异。尿素酶B是尿素酶的活性亚基，与人膜糖蛋白具有交叉抗原识别表位，可通过诱导机体免疫应答或通过脂氧合酶介导的途径活化血小板，引起血小板聚集[26]。此外，尿素酶还能产生特异性人抗体，通过分子模拟或与天然人组织肽反应，通过经典途径和巨噬细胞或中性粒细胞活化途径激活补体，引发炎症反应，炎症反应与免疫反应协同作用共同促进As发生[27]。

2 治 疗

2.1抗炎 炎症是As形成并进展为冠心病的重要因素。抗炎是降低Hp感染患者冠心病发生风险以及减少冠心病患者发生心脑血管意外的重要因素。有研究发现，他汀类药物通过抑制细胞内类异戊二烯的形成可有效抑制血管和心肌的炎症，从而避免冠状动脉As斑块的形成及阻止斑块扩大后引起管腔的进一步狭窄[28]。

2.2抗氧化应激 氧化应激是Hp感染致冠心病发生的重要机制，抗氧化治疗能降低冠心病或相关心血管不良事件发生风险。目前已知的重要抗氧化系统包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶。已知的抗氧化剂包括β胡萝卜素、维生素C、维生素E和还原型谷胱甘肽。Zhang等[29]研究发现，摄入抗坏血酸和维生素E等抗氧化剂可抑制氧化型低密度脂蛋白形成，降低冠心病的发生风险。荟萃分析显示，抗氧化剂与冠心病发生风险降低相关[30]。可见，抗氧化治疗通过抑制Hp感染的氧化应激作用有效降低Hp感染患者冠心病的发生风险，并可降低伴Hp感染冠心病患者相关心血管疾病的发生风险。

2.3根除Hp 细菌毒力作用在Hp致冠心病中起重要作用，根除Hp是减少心血管疾病发生的重要手段。一项荟萃分析证实，早期根除Hp患者的冠心病患病率明显降低，且死亡等复合终点事件的发生率显著降低[31]。研究表明，Hp根除患者高密度脂蛋白水平升高，C反应蛋白和纤维蛋白原水平降低[32]。可见，根除Hp可降低血脂、控制炎症及心血管疾病相关危险因素，减少冠心病患者心血管不良事件的发生。因此，对于Hp阳性冠心病患者，应在心脏疾病治疗的同时，行Hp根除治疗，以减少相关心血管疾病的加重或复发。目前常用的Hp根除治疗方法为三联疗法、四联疗法和基因调控治疗。

2.3.1三联疗法 三联疗法是根除Hp的传统治疗方案，即质子泵抑制剂、阿莫西林、克拉霉素，连续治疗7～14 d。应用以上药物不是冠状动脉疾病的绝对禁忌证，但质子泵抑制剂的选择应谨慎，特别是对既往有冠状动脉疾病史且曾接受过氯吡格雷治疗的患者[33]。由于Hp对克拉霉素耐药性的增加，导致三联疗法的Hp根除率不断下降[34]。2012年，马斯特里赫特/佛罗伦萨共识推荐，只有克拉霉素耐药率低于20%时，三联疗法才作为根除Hp的一线治疗[35]。2015年，京都全球共识会议对Hp感染的管理提出了更多建议[36]。一项研究发现，采用两种抗生素联合一种新型K+竞争性酸阻断剂沃诺拉赞方案治疗Hp定植者能提高Hp的清除率[37]，但目前沃诺拉赞尚未在日本以外市场销售。因此，三联疗法作为传统Hp根除的一线疗法正在被更多的新型疗法所取代。

2.3.2四联疗法 经典铋四联疗法(质子泵抑制剂、铋、四环素、甲硝唑)是临床常用的Hp根除方案，能够有效抑制胃酸、保护胃肠黏膜, 缓解临床病症，作为Hp感染的一线或二线治疗。斯特里赫特/佛罗伦萨共识报告指出，含铋四联疗法是克拉霉素耐药地区根除Hp的首选治疗方案，但含铋四联疗法较复杂，且不良事件发生率高，超过30%的患者在使用过程中停药[35，38]。经典铋四联疗法逐渐被改良铋四联疗法取代，改良铋四联疗法并不是一种特定的方案，而是在经典铋四联疗法基础上替换其中1种或多种药物，如甲硝唑的胃肠道不良反应发生率较高，而Hp对阿莫西林和四环素的耐药性较低，故甲硝唑逐渐被阿莫西林替代[39]。另有研究发现，铋、质子泵抑制剂、阿莫西林和强力霉素联用可作为根除Hp的一线治疗方案[40]。

2.3.3基因调控治疗 随着微RNA(microRNA，miRNA)研究的逐渐深入，疾病的治疗开始聚焦于分子水平。miRNA是转录后调节基因表达的小非编码RNA，成熟的miRNA可以特异性结合到3′非编码区和靶细胞miRNA上，进而降解信使RNA或抑制翻译。miRNA在发育、细胞分化、细胞凋亡、代谢和信号转导等生物过程中起关键的调节作用[41]。当Hp感染时，宿主防御系统会诱导适当的先天免疫反应，当免疫反应过度时，可能导致急性或慢性炎症性疾病。因此，Hp感染需要各种负调节器避免不当的免疫应答。

miRNA在对病原体刺激的免疫反应中发挥重要调节作用。有研究发现，Hp相关促炎细胞因子有助于人胃上皮细胞miR-146a的产生，而miR-146a的过表达对促炎细胞因子的释放起负向调控作用[42]。Cortés-Márquez等[43]研究发现，Hp感染可增加Toll样受体的表达，从而调节miR-146a的表达。miR-146a作为新的负向调节剂，通过靶向白细胞介素-1受体相关激酶1和肿瘤坏死因子受体相关因子6影响Hp诱导的炎症[44]。可见，miRNA可在基因调控水平上诱导miR-146a的表达，进而负向调控Hp感染所引起的炎症反应，可作为一种新的预防Hp致冠心病的方法。

3 小 结

自Hp成功分离以来，一直是全球医学领域的研究热点。Hp不仅与胃肠道疾病相关，还可能参与心血管系统疾病的发生。Hp通过炎症、免疫反应及氧化应激等机制损伤血管内皮、刺激血小板活化来促进心血管疾病的发生和进展，对于合并Hp感染的冠心病患者，以针对其发病机制的抗炎及抗氧化应为主要治疗，对于以细菌毒力作用为主要发病机制的Hp感染患者，根除Hp治疗有望降低Hp感染患者心血管事件的发生风险。未来,基因调控作为根除Hp的新型治疗方法将显示出巨大的应用前景。