曲美他嗪在冠心病治疗中的应用进展

赵海双，李永东

(1.内蒙古医科大学，呼和浩特 010000； 2.内蒙古包钢医院心血管内科，内蒙古 包头 014000)

冠心病是指由易患因素导致血管狭窄进而引起心肌细胞缺血缺氧的疾病。目前冠心病的经典治疗药物主要是硝酸酯类药物，其作用机制为扩张冠状动脉以改善心肌细胞的缺血缺氧，但是经典治疗药物对血流动力学影响较大，患者的耐受性差[1]。而曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)是通过优化心肌能量代谢来改善心肌细胞缺氧，对血流动力学影响较小，TMZ的这一特点解决了经典药物对血流动力学影响大的问题。TMZ作为一种哌嗪类衍生物，通过抑制脂肪酸β氧化关键酶的活性减少线粒体脂肪酸氧化供能，间接强化葡萄糖的氧化供能，提高腺苷三磷酸的合成效率，从而能够使心肌细胞在缺血和缺氧的条件下维持氧化供能，延缓腺苷三磷酸的下降速度，减轻细胞内酸中毒，保持心肌细胞内环境的稳定，确保心肌细胞在缺血缺氧条件下仍然发挥正常功能[2]。因此，TMZ在治疗冠心病中具有重要的作用，现对TMZ治疗冠心病的药理机制及其应用进展进行综述。

1 TMZ在冠心病治疗中的作用机制

1.1优化心肌能量代谢 心肌细胞在正常状态下可以利用三大营养素代谢产能，但当心肌细胞处于缺血、缺氧状态时会更多地利用脂肪酸代谢产能，从而导致代谢终产物的堆积，造成细胞内环境的紊乱，有学者提出，心肌细胞能量代谢受损是心肌损伤的始动环节[3]。TMZ通过抑制脂肪酸代谢途径的关键酶，使代谢途径从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，提高心肌细胞产能效率，维持细胞功能和细胞内环境的稳定[4-5]。一项动物实验发现，在离体大鼠心脏缺血缺氧时，TMZ可使脂肪酸氧化途径受抑制，间接使葡萄糖氧化途径增强，从而维持了心脏在缺血、缺氧条件下的腺苷三磷酸水平[6]。Fragasso等[7]将12例心力衰竭患者分为两组：对照组6例，给予常规药物治疗；试验组6例，在常规治疗的基础上联合TMZ治疗，90 d后试验组磷酸肌酸/腺苷三磷酸比值较对照组增加了33%。上述动物实验及临床研究均证实了TMZ能够改善心肌能量代谢。

1.2保护内皮功能 血管内皮是血液和血管平滑肌之间的单层上皮细胞，内皮功能受损会引起血小板大量积聚和炎症细胞活化，最终形成血栓[8]。内皮细胞可以释放血管活性因子(如一氧化氮和内皮素)，当内皮功能受损时，一氧化氮的释放会导致内皮素的释放减少并最终形成血栓，因此保护内皮功能可以有效抑制血栓形成[9]。TMZ通过抑制钠泵促进Ca2+释放，从而增加内皮细胞内Ca2+水平，激活一氧化氮合酶，介导内皮舒张因子的生成，保护内皮功能[10]；TMZ还能通过抑制炎症细胞聚集和血小板聚集，起到保护内皮细胞的作用[11]。

1.3保护线粒体 线粒体对细胞有重要的作用，是细胞氧化磷酸化的场所。细胞处于缺氧条件下时，其有氧氧化受到抑制、无氧酵解增强、能量产生不足，导致Na+泵功能障碍，Na+-H+、Na+-Ca2+交换增加，线粒体内离子增多造成线粒体肿胀和功能障碍，甚至死亡。研究证明，TMZ能使线粒体钙通道蛋白失活从而抑制线粒体内Ca2+内流，最终减轻Ca2+超载对线粒的损伤[12-13]。TMZ通过增强线粒体氧化磷酸化相关酶的活性，减少氧自由基的产生，从而减轻氧自由基对线粒体的损害[14]。TMZ通过抑制线粒体通透性转换孔的开放，进而减轻再灌注带来的危害[15]。Minners等[16]观察Langendorf系统灌流离体鼠心脏局部心肌缺血模型中TMZ对缺血预适应的作用，结果显示TMZ能减轻二硝基苯酚、环孢霉素A、腺苷和缺血对线粒体的有害作用，有保护线粒体的功能，减缓了由二硝基苯酚、环孢霉素A及腺苷引起的缺血区和梗死区的面积比值下降。

1.4抗氧化应激 心肌细胞处于缺血缺氧状态时会导致氧化代谢受损、氧自由基生成增多，同时内皮功能受损、抵抗氧自由基的能力降低、体内活性氧类的水平升高，从而形成氧化应激状态。过量的氧化应激会导致心肌细胞凋亡或坏死[17]。一项动物实验研究了TMZ对吡柔比星导致的大鼠心肌自由基损伤的影响，结果表明TMZ对自由基损伤有保护作用[18]。TMZ能够增强自由基清除酶的活性、抑制自由基对细胞膜的破坏进而减少细胞内重要物质的渗出，发挥心肌细胞的保护作用[19]。

1.5调节离子转运 当心肌细胞发生缺血再灌注时，会导致细胞酸中毒、氧自由基过多、Ca2+超载等一系列不良反应的发生，造成细胞内外Na+、Ca2+、H+失衡，最终引起心电活动紊乱。已有多项研究证实，TMZ对缺血再灌注时心肌细胞Na+、Ca2+超载和细胞内酸中毒有一定的改善作用，从而减轻缺血再灌注损伤，起到心肌细胞的保护作用[20-21]。El Banani等[2]观察TMZ对离体鼠心脏缺血再灌注前后离子的作用，结果显示TMZ能够抑制再灌注时细胞内Na+的摄取，证实了TMZ能够调节离子转运从而减轻缺血再灌注损伤。

1.6抑制炎症细胞聚集 心肌细胞在发生缺血、缺氧或再灌注损伤时会导致白细胞大量聚集，而白细胞聚集会很大限度地损伤心肌细胞。TMZ能够抑制白细胞向缺血、缺氧区域的聚集，从而减少对心肌细胞的损伤[22-23]。一项以兔为再灌注模型的研究，在结扎前给予实验组注射TMZ 2.5 mg/kg，缺血治疗后实验组缺血区白细胞数目显著低于对照组，但供血正常区则无此差异，由此说明TMZ能够对细胞缺血部位的白细胞聚集起良好的抑制作用，从而减轻白细胞聚集对心肌细胞的损伤[24]。Williams等[25]将麻醉兔心脏行缺血再灌注处理，于缺血前10 min给予TMZ静脉注射，观察再灌注后中性粒细胞聚集和微血管血浆蛋白漏出情况，结果表明TMZ能够减轻再灌注后中性粒细胞的聚集和血浆蛋白的漏出。

1.7维持细胞内酸碱平衡 心肌细胞在缺氧条件下时有氧氧化受抑制、无氧代谢增强、酸性代谢产物聚集导致细胞内酸中毒，而细胞内酸化会严重影响细胞代谢。TMZ通过调节脂肪酸/葡萄糖的代谢比例，促进了葡萄糖的完全代谢从而减少酵解产物的产生，减轻细胞内酸中毒，因此TMZ能够提高细胞对酸的缓冲能力，有助于维持细胞内的酸碱平衡[26]。Reymond等[27]研究了TMZ降低细胞内酸中毒的可能机制，通过测定水1，2-二氯乙烷界面中单价与二价TMZ质子形式的传递电位及中性TMZ的解离系数，发现TMZ离子亲和力取决于其作用环境的pH值，在该研究的界面电位，TMZ亲和力明显增强，提示TMZ作用的理化机制可能是通过其质子形式外流将酸中毒状态的细胞内质子带出以减少细胞内H+，从而减轻细胞内酸中毒。

2 TMZ在冠心病中的应用

2.1TMZ在稳定型心绞痛中的应用 在临床中，稳定型心绞痛患者的病情较其他类型相对平稳，但如果不采取积极的治疗措施，容易使患者病情恶化甚至发生心肌梗死。稳定型心绞痛的治疗重点是减少患者心绞痛的发作次数和提高患者的运动耐量[28]。随着我国人口老龄化加剧及人们生活水平的提高，患有动脉粥样硬化的人群在不断扩大，导致临床上患有稳定型心绞痛的患者不断增多。临床上运用硝酸甘油、阿司匹林等常规药物对稳定型心绞痛患者进行治疗，能够改善其心肌缺血并缓解其临床症状，但是对于提高心肌代谢功能、改善患者预后仍有较大的局限性[29]。

TMZ可以优化心肌细胞能量代谢、提高产能效率、维持心肌细胞在缺血缺氧时的功能和细胞内环境的稳定，对心肌细胞缺血刺激有抵御作用。有研究通过对比TMZ与常规抗心绞痛药物，证明了TMZ有更好的抗心绞痛疗效，能够减少心绞痛的发生，提高患者的生活质量[30]。白雪奎[31]的研究显示，与常规药物治疗比较，常规药物联合TMZ治疗可以减少1周内患者发生心绞痛的次数，且总有效率明显高于常规药物治疗[96.30%(26/27)比78.26%(18/23)](P<0.05)。另有一项荟萃分析表明，与经典的抗心绞痛药物及安慰剂相比，TMZ能够降低患者心绞痛发生率，减少硝酸酯类药物的用量，缩短患者发生心绞痛的持续时间[32]。通过对TMZ治疗稳定型心绞痛的效果及安全性进行分析，结果表明TMZ在治疗稳定型心绞痛的效果及安全性方面优于常规药物治疗[33]。

2.2TMZ在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)中的应用 ACS主要包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死，后两者称为急性心肌梗死。ACS是由于冠状动脉斑块的破裂或糜烂促进血小板聚集、血栓形成，最终导致ACS的发生。尽管使用常规硝酸酯类药物和再灌注治疗可以明显改善ACS患者的急性缺血症状，但缺血心肌代谢紊乱、发生梗死的面积扩大、心律失常等不良后果会严重影响ACS患者的预后，然而随着TMZ的广泛应用，ACS患者的生活质量及预后得到明显改善[34-35]。

TMZ能够减少血小板中环腺苷酸的水平进而抑制血小板的聚集，因此TMZ能够治疗不稳定型心绞痛。Acharya[36]研究表明，在常规药物治疗效果差的患者中应用TMZ能够明显改善试验参数，试验结果表明，与用药前相比，TMZ明显减少了患者每周心绞痛的发作次数和硝酸甘油消耗量，延长了诱发心绞痛发作时间和诱导引起的ST段压低1 mm的时间，该研究表明在常规药物治疗的基础上TMZ能够进一步改善心绞痛症状。

目前ACS主要的治疗方法为血管再灌注治疗，但是再灌注治疗带来的缺血再灌注损伤严重影响患者的预后，研究证实，减轻缺血再灌注损伤的主要方法是加强心肌保护[37]。TMZ可通过优化心肌能量代谢维持腺苷三磷酸水平，通过调节Na+、H+、Ca2+平衡从而维持内环境稳定、减轻细胞内酸中毒、减轻细胞内Na+、Ca2+超载和抑制氧自由基的生成等途径，保护心肌细胞[38]。李玉寅和秦雷[39]发现，使用TMZ组患者经皮冠状动脉介入术后心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶及高敏C反应蛋白水平较对照组显著降低，缺血事件的发生率为12.8%(50/390)，显著低于对照组的33.3%(130/390)。张宁等[40]进行了一项荟萃分析，结果显示围手术期应用TMZ可显著降低患者术中心电图缺血性改变与心绞痛的发生率，显著改善术后30 d的左心室射血分数，但未能显著降低心肌肌钙蛋白I升高超过2倍正常值上限的发生率。研究证明，TMZ对心肌具有保护作用，能够预防经皮冠状动脉介入术术中缺血事件的发生，改善患者术后的心脏功能。综上所述，围手术期应用TMZ对减少缺血事件发生、保护心肌功能、改善预后有良好作用。

2.3TMZ在缺血性心肌病中的应用 缺血性心肌病是冠心病的一种特殊类型或晚期阶段，是指由冠状动脉狭窄引起的心肌长期供血不足，心肌细胞缺血、缺氧发生营养障碍最终导致心肌细胞出现弥漫性、局限性纤维化，其临床特点是心脏进行性扩大，最终导致患者发生心力衰竭和各种类型的心律失常。随着冠心病发病率的日益升高，缺血性心肌病患者人群不断扩大，研究表明缺血性心肌病合并心力衰竭的患者，在给予常规药物治疗同时改善其心肌的氧供并增加心肌的能量供应，可能对缺血性心肌病合并心力衰竭患者的预后具有一定的改善作用[41-44]。

心肌细胞缺氧时交感神经系统被激活，使心肌细胞脂肪酸氧化增多，线粒体还原当量增加，丙酮酸氧化被抑制，糖酵解和有氧氧化脱偶联，心肌细胞内H+、Ca2+、Na+超载最终引起细胞损害[45]。TMZ可以通过其特有机制抑制脂肪酸氧化，减轻由于脂肪酸氧化过多而带来的不良反应，因此TMZ治疗缺血性心肌病有更好的应用前景。Napoli等[46]研究发现，联合TMZ治疗缺血性心肌病能使患者的心功能明显改善，延缓患者的左心室重构。王霞等[47]进行了TMZ对缺血性心肌病患者心功能影响的研究，治疗6个月后与对照组相比，TMZ组心脏射血分数明显升高、运动耐量明显提高，心脏彩色多普勒超声及脑钠肽结果也较对照组明显改善，研究结果表明TMZ能有效改善缺血性心肌病患者的心功能并显著提高缺血性心肌病患者的运动耐量。曾兆雄和黄笑兴[48]应用TMZ联合常规药物治疗缺血性心肌病而导致慢性心力衰竭(美国纽约心脏病协会分级Ⅱ～Ⅳ级)的患者，结果表明TMZ可以进一步改善患者心脏超声指标、延长患者6 min步行试验距离；在缺血性心肌病患者中，应用TMZ可以明显改善患者左心室重构、心功能状况和心肌缺血症状，提高患者的运动耐量最终改善预后。

2.4TMZ在冠心病合并糖尿病中的应用 随着人们生活方式的改变和生活水平的提高，糖尿病、冠心病的发病率也在不断升高，而对于冠心病合并糖尿病的患者而言，糖尿病所导致的代谢障碍和血管病变会进一步加重冠心病[49]。由于糖尿病患者血糖利用障碍，相应地脂肪酸的利用会增多，TMZ能够降低心肌细胞对脂肪酸的代谢，增加对葡萄糖的利用从而使冠心病合并糖尿病的患者更加适合应用TMZ[50-51]。

糖尿病患者的血糖利用程度较低，TMZ能够增加糖尿病患者的血糖利用程度，起到抗心绞痛和调节血糖的双重作用。一项对2型糖尿病合并心绞痛患者的研究观察发现，使用TMZ联合常规抗心绞痛药物治疗6个月后，ST段下移量、心绞痛发作频率及心脏Holter发现的无症状ST段下移频率较对照组明显降低[52]。赵立等[53]通过对糖尿病伴冠心病患者常规治疗组和TMZ组进行相关对比研究发现，TMZ进一步减少了患者心绞痛的发作次数，能够更平稳地控制患者的血糖水平。

3 小 结

随着国内外专家对TMZ研究的不断深入，TMZ对冠心病的治疗发挥着越来越重要的作用，并且有着其独特的优势。TMZ是优化心肌能量代谢药物，在冠心病治疗中有心肌保护和抗心绞痛的作用而且不影响血流动力学。TMZ在治疗稳定型心绞痛、ACS、缺血性心肌病、经皮冠状动脉介入术围手术期等发挥着重要的作用，能够明显改善患者心肌缺血和心功能，提高冠心病患者的生活质量，改善患者长期预后，在治疗过程中不良反应少、患者耐受性好。目前在临床上TMZ广泛应用于改善患者心绞痛症状，期望未来在心力衰竭、心肌病方面有更广泛的应用。