传染病大暴发期间的临床研究：理论合理性和实践可行性*

朱 伟

暴发于2020年1月的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情，是我国继SARS后的又一次传染病大传播。此次大暴发，较之以往，无论在规模、传播速度，还是感染的范围方面，都史无前例，并在全球范围形成了大流行。迄今为止，仍无有效的药物或干预措施。更令人担忧的是，病毒还在传播过程中发生变异，目前已在欧洲暴发了第二波疫情。可以说，在相当长的一段时期内，COVID-19会对人们的健康和生命形成威胁，对人们的生活和工作产生严重困扰和影响。

突发而至并在人群中迅速传播的疾病，往往具有高传染性、高致死率、低治愈率的特点。面对传染病在人群中大面积暴发，新疗法和新药物的迅速研制刻不容缓。此次疫情大暴发中，各国的医生和研究者都在尝试新的治疗药物和方法，以尽快让患者获得有效治疗。不过，这样的尝试，并非一蹴而就。通常新药的研发周期长达十数年，并要在反复检测安全性后，才能应用到患者身上。不仅如此，它在具体的试验过程中还可能会遭遇到实际的困难。

笔者尝试从治疗和研究在伦理基础及政策导向上的差异入手，分析在流行病大暴发期间扩大临床试验性治疗及缩短研究进程策略的不足；阐明知情同意的伦理原则和预警的监管原则是衡量临床研究规范化和安全性的不可动摇的基准。笔者认为，阶梯式群试验可能是流行病大暴发期间较为合宜的研究性治疗策略。

1 新疗法探索的可能性和困难

在临床上，进行试验性的治疗、扩大已有药物的适用范围、探索新的治疗方法，是寻求治疗难治疾病的较为便利而快捷的方法。这些探索性的药物或治疗措施，往往是医生们多年临床经验和医学知识的积累。例如，此次国内疫情暴发期间对中药的使用，就与此类似。据国家中医药管理局发言人报告，全国COVID-19确诊病例中，有74 187人使用了中医药，占91.5%，其中湖北省有61 449人使用了中医药，占90.6%[1]。当然，通常临床中试验性的治疗，更多的是指西医医师的一些试验性尝试。

治疗特权是试验性治疗的一种较为典型的方法。它特指，医生面对垂危或久治不愈的患者且无有效治疗手段和药物的情况，有权为了患者的利益，扩大使用对某种疾病有效的药物，或者把几种在其他疾病治疗上有效的药物进行混合使用。例如，医生根据既有的医学理论知识和临床经验，会推断出某种或某几种药物可能会对疾病的治疗有帮助，并尝试给患者使用；或者，医师根据以往临床中观察到的类似病例，发现使用某种或某几种药物会产生有益的临床效果，从而应用这些药物进行治疗[2]。此次疫情期间，许多中医医师从祖传的药方、古代医典中，寻找治疗瘟疫的药方，经过改良运用于临床，也属此类探索。

与此相类似的是同情用药。其核心内容是允许一些没有充分安全性和有效性证据的试验性治疗，基于同情的方式，给指定的、往往是无药可医的患者使用。这些新疗法，或者已具有一些临床前的证据，但可能并不充分，或尚未获得销售许可[3]。

从临床实践的具体效果来看，治疗特权和同情用药，能够较好地把治疗和研究结合起来，缩短实验室和临床应用的距离，使研究性治疗为患者可及。那么，此类在特定临床情形中运用的探索性的治疗策略，是否同样可以扩大运用于大暴发的传染病治疗中呢？

是或否的回答，在很大程度上取决于试验性治疗或同情用药在临床中运用的特点。在通常的临床实践中，试验性治疗或同情用药是医师对指定的个体患者的治疗。这些尝试和病例积累到一定程度，可以再进行回顾性的总结和研究，或再按临床随机对照研究作进一步的证实，以获得普遍性的科学证据。在没有对这些进行验证前，医师针对个体患者进行的试验性治疗或指定患者的同情给药，其适用的对象仅是几个或少数患者；所产生的结果或影响，范围有限。

传染病大暴发，则意味着疾病迅速在人群或人口水平上蔓延，这时有限的临床试验性治疗和探索，扩大到人群或人口的传染病治疗时，可能会面临一系列的问题。

首先，某些在有限范围内、被临床医师认可的具有有效性的药物和治疗措施，可能无法满足群体水平上患者的大量需求。由于传染病的大暴发，患者人数在短时期内剧增，有限的药物和治疗手段，受到急剧增长的医疗需求的挤兑。此次COVID-19暴发初期，医疗资源紧缺的情况就充分说明了这一点。起初，医护人员连基本医疗防护的口罩和防护服都相对短缺。

其次，扩大试验性治疗或增加同情用药，还涉及成本效益的合理性问题。如果说，在抢救个体患者，基于同情或治疗的特殊情况，而给予昂贵的护理和治疗的话，那么，在公共卫生突发事件中，对于群体的昂贵用药或重症监护和治疗，是不可能达到的目标。也就是说，临床中用于救治个人的昂贵成本，扩大至群体病患时，治疗恐难以为继[4]。这次COVID-19流行中，部分地区和国家，如意大利所面临的医疗资源瘫痪，医生不得不选择患者生死的残酷局面，就证明了这一点。

再次，最为关键的是，局部范围的临床试验性治疗的探索，还需要从更多的患者/受试者那里得到验证，以确保它在科学上是可靠和安全的。当传染病大暴发时，如果急于把基于个体或少数患者的治疗，扩大到人群或人口水平时，无论是治疗特权，还是同情用药，就意味着有可能放宽药物的使用范围，或放松新药的适用标准。这样，药物的安全性和可靠性恐难以得到保障，患者有可能受到进一步的伤害。

以上这些情况表明，运用于个体的、在极端情况下未经证明的治疗，要在公共卫生突发事件中，引用至更多的个体时，可能会面临实际的困难。

还有一种弥合治疗和研究差距的方法，就是缩短新药、新疗法研究过程的策略。这个策略在20世纪80年代尝试过。那时，由于艾滋病的大流行， 美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)曾经修改了患者获得研究性治疗的政策。例如，对于艾滋病治疗药物——齐多夫定的研发，FDA实施了一些政策，以加快试验进程。FDA规定，对于治疗威胁生命和严重疾病的药物，取消Ⅲ期临床试验的评估。不过，较早期的Ⅰ期、Ⅱ期试验，仍必须设置对照组，并且在第Ⅰ期、Ⅱ期，只限于研究，不能用于治疗。它还要求扩大试验数量，以弥补第三阶段的不足，药品上市后仍需要进一步监测研究等[5]。

从总体上说，这样的加速研究，使整个试验过程缩短了，患者可以更快地获得治疗。但事实上，从单个患者的角度来看，及时获得治疗的问题仍然没有解决。由于患者无法尽早加入到早期阶段的研究中，许多患者在加入Ⅱ期试验获得批准之前可能已经死亡。同时，由于临床随机对照试验的严格限制，在盲法平行的对照中，对照组的患者还是无法得到试验药物。对于这些患者来说，获得研究性的治疗就会被延迟或耽搁。

如果把加快研究进程的策略，运用于传染病大暴发的病患，问题可能会变得更严重。除了有可能无法使患者提前获得更多的研究性治疗的机会外，还有可能因为研究者和患者的急于求成，而使研究得不到严格的监控，使他们暴露于额外的、不必要的风险中。例如，截至2020年7月4日，中国临床试验注册中心网络共注册的有关新冠病毒的临床试验为713个[6]。世界卫生组织国际临床试验注册平台上，截至6月底已注册的新冠病毒临床试验，已达3 844个[7]。 如此多的研究项目紧急上马，能否对项目进行有效监管？会否存在标准放松的现象？这些都是存疑的。

总之，用扩大临床试验性治疗、同情用药和加速研究进程，来缩短治疗和研究差距的策略，不适用于在传染病大暴发期间对群体的治疗或对他们进行治疗性研究。

2 临床研究的伦理依据及其挑战

无论是扩大试验性治疗范围，抑或是加速研究进程，其策略的适用性在于，能否在治疗和研究之间找到一个平衡点？即在为患者人群实施新疗法或新药物研究的同时，及时为他们提供所需要的治疗。

不过，由于治疗与研究所要达到的目的，及所依据的伦理基础不一致，这样的平衡点却难以把握。因为治疗针对的是患者个体，其伦理合理性是个体患者获得治疗并康复；而在人群层面上使用新药物或新疗法，其本质是研究。后者通过收集证据，获得普遍化的知识，使未来的，而不是当前的患者受益。治疗中患者承担的风险，其合理性是从自己获得治疗、康复来辩护；而参与研究的受试者承担风险，由于不是为了从研究中直接获益，因而其合理性则侧重从未来患者和社会受益来辩护[8]。

正是由于治疗和研究在根本目的、实施对象、方法、风险的正当性上存在差异，因而，其伦理辩护的基础、导向的实施策略也不同。处于研究中的患者/受试者，由于他们是为未来患者承担风险，因而，尽量减少他们的风险、确保其安全，是优先于研究的科学价值的，由此制定的具体伦理指导原则、政策导向，也以减小研究参与者的风险为主旨。

以知情同意原则为例。这一原则是对治疗和研究进行规范的核心，由于临床和研究所承担的风险和受益的主体不同，因而，具体贯彻和实施的要求也有所不同。在实施知情同意原则四要素——信息的告知、信息的理解、同意的能力及自由表示的同意时，临床治疗可能会对同意的能力及自由表示的同意的贯彻有所让步和妥协，在某些情形下允许家长主义的干涉。但在研究中，它更突出、注重个人同意中的自由，强调个人参与研究须不受胁迫或无压力、无不当影响地做出决定，即同意不仅是自愿的，也更是自由的。同时，对于无行为能力表示同意的受试者，参与研究的条件作了种种的限定[9]。这里所暗含的预设是，参加研究是有风险的，不参加才是安全的，这样的规范以及对风险的严格控制，就是让受试者明白，不能为了额外的受益而置自身风险于不顾。与此同时，受试者的知情同意还要受到伦理委员会的严格评估和审查。

不仅如此，为了保障受试者的安全，在临床试验的一系列政策和法规的制定与执行中，还贯穿了预警原则(precautionary principle)或预警策略(precautionary principle)。预警原则或策略，是指对不确定的危险应采取一种谨慎的态度。研究中的预警原则，是指在缺乏广泛科学知识的情况下，处理潜在的危害应采取预警、暂缓和审查的原则或策略[10]。该原则已成为可持续发展、环境保护、医疗卫生、贸易和食品安全领域中，相关国际条约和宣言的基本原理。在欧洲联盟体系的某些法律领域，已将预警原则作为一项法定要求。

医学领域的预警原则常用于新药、新干预措施的试验和使用，它是“不伤害”伦理原则在临床试验中的具体体现。这一伦理原则要求，在对患者进行治疗前，必须确定不会对他们造成不可逆的伤害。“确定性”是其特点。而所采用的科学方法，就是根据实验和观察的证据来制定预测模型，减少不确定性所产生的影响[11]。 这一原则在临床和公共卫生研究领域的体现，就是要求实施的研究计划要详尽，保护患者/受试者的措施要得当，研究方法要具有合理性，研究的预期结果具有现实性和可靠性，等等。原则所体现的相关规定，都在相应的伦理准则中得到体现，如《赫尔辛基宣言》等。

在这一原则下，长期以来，人们对研究用新药的管制非常严格和谨慎。在通常的临床试验中，预警原则意味着，除非有足够的证据证明新药和新干预措施安全有效，否则对它们用严格、精确、冗长的研究计划来加以监管。通常必须通过三个阶段(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)来验证安全性、有效性。有时，新产品上市后还要进行监测研究，以评估长期的安全性和有效性。一种新药按照通常的规则进行测试，可能需要15年。

预警原则或多或少蕴含着这样的预设，即我们应谨慎使用安全性尚不明确的药物或干预措施，并且要有预测和预案。它要求，如果研究项目有可能对公众或参与者有伤害，那必须有相当程度的安全性证据，保障他们的安全。这就意味着，在进行研究时，对未来风险的考虑，胜于当前的可能不太明显的受益，即安全性优先于受益。所以，以预警原则为基准来规范药物试验，一方面，的确使药物临床试验得到了有效的规范，保障了受试者的安全；但另一方面，它倡导的严格、精确，以及为防止危害而延缓引入具有风险的新疗法、新药物，可能使许多患者因此丧失预防疾病和及时治疗的机会[12]。

所以，在知情同意和预警原则的指导和规范下，受试者安全能够得到最大程度的保障，但这是以研究过程的冗长和延迟为代价的。在这个过程中，无论研制出来的药物多么有效，许多患者因等不及新疗法和新药物的问世，而遗憾离世。而这一现象，在急性传染病大暴发期间尤甚。由于疾病传播速度极快，大量的患者需要在短时期内得到及时的治疗和救治。任何延迟，对于他们来说都是灾难性的。

从这个角度来看，以保障患者/受试者权益和安全知情同意和预警原则，似乎延缓和阻碍了临床试验的迅速推进，对于这两个原则的贯彻，似乎更不利于或反而有损于急需救治的患者的利益，尤其是在流行病大暴发期间。那么，这是否意味着，当流行病大暴发时相应的伦理和监管原则可以作适当的妥协或让步呢？

3 流行病大暴发期间知情同意和预警原则的必要性

在流行病大暴发时期，突发传染病在人群中传播，大量人员被未知病毒感染，无有效药物，这时，急需对大量患者进行治疗的同时，开展临床试验。与此同时，社会公众因疾病的迅速蔓延会普遍恐慌和混乱，基础设施会很快在大量的患者涌入时消耗殆尽，医护人员也可能在猝不及防的大暴发中感染疾病。在这种情况下，以知情同意和预警原则来规范拟开展的临床试验，除了会面临一般研究情形的问题外，还将遭遇更多的新问题。

首先表现在，医方和患方均对新药物、新疗法有迫切愿望。医方急于研制和探索新的干预措施，而患者急于获得新的方法和措施。所以，在研究方面，紧急的需求和迫切的意愿，使研究者无法充分、从容地收集有效的研究证据；研究方案的可靠性和严密性，也来不及推敲，甚至精密的研究方案、冗长的研究和征求同意的过程，似乎变得不合时宜。许多研究项目会纷纷上马，以至于研究对象——患者的数量不够，或者因同意不到位而对患者形成再次的伤害。

患者一方，为了急于获得治疗，更易对参与的研究产生治疗误解。在无有效药物和疗法的情况下，患者或许只有参与研究才能获得可能的药物。他们可能会病急乱投医，对试验中的药物过于乐观，高估参与研究的受益，低估或忽视可能的风险；也有可能在没有充分理解参与研究内容的基础上，甚至没有认真阅读知情同意书而签字，贸然加入研究。研究人员，也可能因为患者迫切的愿望，而忽略知情同意的贯彻，或放松对研究过程的严格执行和要求。类似的情况就曾经发生过，如2003年北京地坛医院的艾滋病研究。参与试验的艾滋病患者把研究误以为是治疗，形成了治疗误解，造成了严重的负面影响[13]。

同时，流行病大暴发期间，因为大量人群得病，社会和医疗资源无法满足所有的需求。许多人因病发突然，要么获得有效治疗的机会有限，要么根本无法获得治疗，或者可能根本得不到应有的照料。这些情形，都会使他们处于极度脆弱的心理状态，其获得相关知识来评估风险的能力会随之减弱，实际接受或拒绝参加新药临床研究的自由意志也由此受阻。 所以在传染病大流行期间，患者/受试者的脆弱性会更为加剧、自主性也更为削弱。

不仅如此，大流行中，医师/研究者存在的利益冲突，可能比通常的研究情形激烈。在通常的研究情形中，研究人员会从研究项目中获得相应的利益，如项目经费、专利等经济收益、社会名誉、职称晋升等。研究人员对利益的片面追求，有可能会使其研究对象——患者/受试者，暴露于更大的风险中。而在传染病大暴发时，利益冲突的情况更甚。大量人群患病或去世，没有针对性的有效药，任何研究的发现，都有可能是新的突破和创新，相应地，研究者从中获得相关利益的可能性和几率也大大增加。对于研究人员来说，无论是源于匡世济民的高尚动机，还是出于为科学突破而名利双收的愿望，总之，传染病大暴发空前地激发了科研人员的研究动力。因而，在这期间，也更易发生研究人员急功近利的现象。而且，由于受传染病感染的受试者，死亡的可能性很大，所以，即使研究本身导致受试者死亡，可能会比一般研究情形更易被忽视或隐藏，研究人员被追责的可能性也要小于通常的研究情形。

在流行病大暴发期间，研究者和受试者风险不对称情况还会更严重。在一般研究情形下，临床试验的风险与研究中的疗法或药物相关，此风险往往由研究对象来承担，所以研究本身就存在研究者与患者/受试者之间风险不对称的情况。而在传染病大暴发期间，疾病的感染极强，医师/研究者因诊治患者，而往往是处于感染风险的最前沿。如果没有充分的感染控制设施，例如，为此类研究而设计的诊所提供无菌环境、气闸， 以及防护服和口罩，那么，进行医师/研究者们的工作可能很危险。但是，如果专用的设备装备，降低了研究人员的风险，那么，相形之下，受试者可能面临的风险会更大。而且，在传染病大流行期间，一旦有新疗法研发出来，公认的规则是优先让医护人员获得，因为他们身负治病救人的职责。保障他们的健康，可以使他们帮助和救治更多的人。但另一方面，当医护人员同时也是研究人员时，那么，他们又一次会显得比患者/受试者更具优势、风险更低。这种情况如果发生社会秩序混乱，公众恐慌、社会普遍不信任的社会境况中，就易于引发新的不信任和冲突。

以上这些情况都表明，传染病大暴发期间，患者/受试者承担的风险可能更大，他们的自主性更为削弱，地位也会更为脆弱。在这种情况下，他们的权益、健康和生命，更需要得到合理和安全的保障。知情同意和预警原则所面临的新困难，恰恰要求对这些原则的贯彻需更加严格，它们的规范和监管不能缺位。原则的任何妥协或让步，无助于对患者/受试者的有效保护，同时也会阻碍治疗性研究的顺利开展。

4 阶梯式群试验：大暴发期间临床和治疗的有机结合

无疑，在传染病大暴发期间，相关伦理和监管原则的规范是绝对必要的。我们所要做的是，在有效贯彻相关的伦理和监管原则的同时，推进治疗和研究相结合的策略。这样的策略，是适用于群体的研究性治疗的方法，而非仅针对个体的试验性治疗的扩展，或简单地缩短研究进程。基于此，近年来陆续有专家推荐的阶梯式群试验，是不错的选择。

阶梯式群试验，也称为阶梯式楔型试验(stepped-wedge trial,SWT)，或阶梯或楔型群试验(stepped-wedge cluster trial,SWCT)。这种科学试验方法与传统的临床随机对照研究(randomized controlled trail,RCT)不同。在传统的RCT中，将试验的参与者同时随机分配到接受治疗的组(治疗组)和不接受治疗的组(对照组)。但在SWT中，不是对一部分研究参与者进行治疗，而是所有或大多数参与者将以波状或“阶梯式”方式接受治疗。例如，将新的研究性疫苗或治疗方法引入选定的人群，而等待治疗的人群则为对照组。随着更多药物生产出来，暂时作为对照组的人群可以被逐步纳入到研究中。这一研究方法，比较适合在卫生资源供给紧张、无法同时提供给所有患者的传染病大暴发时[11]。

阶梯式群试验，比之传统RCT，有诸多优势。首先，这种群试验中，每个人都有机会进入到试验组获得治疗。这样，研究可以在收集研究数据的同时，也可以广泛地使患者获得治疗的机会。因而，不仅招募受试者更为容易，而且在伦理上也更符合公平的原则[14]。同时，采用群试验，也不会发生医师-科学家将治疗药物分发一名患者，而拒绝治疗另一名患者的情况。医师对每位患者的治疗和照护职责可以保持不变。

其次，可以实现社会和物理隔离，与研究数据收集、病情观察相结合，使预防、研究和治疗在某种程度上结合起来。当传染病大暴发时，在没有特效药物的情况下，非药物的物理控制是应对公共卫生突发事件的首选。政府和相关卫生行政部门工作者，会通过社会控制和监测来了解疾病的进展。例如，通过跟踪病例了解疾病感染的传播机制及持续时间；通过隔离受感染的患者、限制人们一定的活动自由，甚至关闭公共场所、停止国际旅行的航班，来阻隔和减缓疾病的大范围传播。而这些方法，又与阶梯式群试验要收集的数据相契合。由于采取了病例跟踪和人群隔离的策略，有关药理作用数据的收集、病情的监测也更为方便；而相应地，对于群药理数据的收集，又有利于地理和社会隔离策略的实施。

当然，阶梯式群试验的实施是有条件的，它存在的条件是群组内患者的相似性，同时，与单独的随机试验相比，群试验需要更多的患者，研究期会持续较长的时间，并且所有受试者最终都会接受治疗，因此，费用可能会显著增加[15]。 另一个不利因素是，由于这类研究对所有参与研究的人都进行干预，且干预的时间有先有后，这样会模糊干预的有效性，研究结论的精确度也会有影响[16]。 SWT的设计和分析由此也比其他类型的随机试验更为复杂[17]。

因此有研究者提出，阶梯式群试验不应该是流行病大暴发时的首选，而应该是最后的选择，即在RCT无法推进的情况下才实施，而且，即使采用阶梯式群试验有一定成效，也应该随后有RCT跟进，以保证研究结果的精确性，避免缺乏良好证据、疗效未知的治疗成为治疗标准[18]。

尽管如此，鉴于传染病大流行期间大量的人群感染致死率高的疾病，且无有效药可医，因而，最大程度地挽救更多的生命，是这期间最为优先的法则。阶梯式群试验，可以使治疗和研究得到有益的结合，它有效地缩短从实验室到临床的距离，对患者直接实施试验性的治疗，使研究性治疗为所有患者所及。不仅如此，相关的知情同意原则和预警原则仍然在其中起规范和监督作用。受试者的入组不仅需要征得他们的同意(即使给他们使用的药物是当前唯一可选之药，也要说明清楚；如果有其他药物可选，也需要告知)，同时，每一群受试者的针对性方案和研究数据的收集，仍遵循相关的程序，受到严格的监管和审查。所以，阶梯式群试验不仅可以使患者及时获得研究性治疗，而且可以最大程度上保障他们的安全和权益。

总而言之，阶梯式群试验是传染病大流行期间优先的策略，它可以在不改变规范研究的相应伦理原则和监管原则的前提下，使研究性治疗及时为患者所得。当然，实施阶梯式群试验，并不排斥RCT。相反，当阶梯式群试验获得一定成效时，RCT应及时跟进，做进一步的验证。