HIV/HBV共感染的发病机制及治疗进展

刘思宇，王福祥，陈晓红

(1.哈尔滨医科大学附属第四医院感染科，哈尔滨150001；2.深圳市第三人民医院感染内科，广东 深圳 518000)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)和慢性乙型肝炎是至今无法有效治愈的两大传染性疾病。联合国艾滋病规划署发布，截至2018年底全世界约有3 790万人感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)，其中5%～20%的患者同时感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)[1]。每年因感染HBV导致的肝脏纤维化及肝癌的死亡人数约为62万[2]。HIV和HBV有同样的传播途径，主要为母婴传播、性传播、血液传播，故两者合并感染率较其他机会性感染更高，但不同区域流行率差异显著，反映了不同传播途径对流行率的影响。以中国为例，HIV感染者中合并HBV的感染率约为10%，但各地区流行率为5%～15%不等[3]；培尔顿·米吉提等[4]报道，新疆地区HIV/HBV的合并感染率高达38%。近年来，有效抗反转录病毒疗法(antiretroviral therapy，ART)的广泛应用，显著降低了HIV感染的发病率和病死率，并且延长了HIV感染者的预期寿命，其中，具有对HIV和HBV双重抗病毒活性的ART药物，尤其是替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)可显著改善HIV/HBV共感染者的疾病转归[5]。但是，即使ART有效地抑制了HIV/HBV的复制，HIV/HBV共感染者的发病率及病死率仍显著高于单纯HIV感染患者[6]。有报道，HIV/HBV共感染者因肝脏相关疾病死亡的概率是单纯HIV感染患者的8倍，是单纯HBV感染者的19倍[7]。因此，如何更高效地抑制HIV/HBV复制，减少药物的肝脏毒性，减慢患者肝脏疾病进展速度成为目前的研究要点。现就HIV/HBV共感染的发病机制及治疗进展予以综述。

1 HIV/HBV共感染的发病机制

1.1HBV感染的自然病程 HBV是一种嗜肝病毒和非致细胞病变的病毒。人体感染HBV后主要分为四个阶段，免疫耐受期：包括HBV高水平复制或肝脏炎症指标的不活跃显示，可以检测到HBV-DNA、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)，由于高水平的HBV血症，此期感染率高；免疫清除期：肝脏活检表现为肝脏炎症及肝脏酶学指标升高，可以检测到HBV-DNA、HBsAg和HBeAg，仍有传染性；低(非)复制阶段：HBV-DNA水平低于检测下限或者检测不到，血清HBeAg阴性，乙型肝炎表面抗体(hepatitis B surface antibody，HBsAb)的血清学转换伴随之后的乙型肝炎e抗体(hepatitis B e antibody，HBeAb)的血清学转换都表明HBV感染的控制；再活动期：5%～15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎爆发，表现为HBeAg阴性、HBeAb阳性，HBV-DNA中到高水平复制，丙氨酸转氨酶持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[8]。

HBV进入肝细胞脱核衣壳后在肝细胞内复制，含HBV基因组的核衣壳被运输到肝细胞核，基因组作为松弛环状DNA(relaxed circularDNA，rcDNA)被释放；rcDNA在细胞核中通过宿主细胞修复机制转化为染色体外的共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)微染色体，cccDNA是所有HBV-DNA转录的模板，引导生成DNA聚合酶、HBeAg、乙型肝炎核心抗原以及参与控制cccDNA转录活性的多功能X蛋白和包膜型/表面蛋白型HBsAg[9]。聚合酶编码的大型前基因组RNA(pregenomic RNA，pgRNA)是乙型肝炎核心抗原和聚合酶蛋白的RNA模板，聚合酶和pgRNA通过与核心蛋白亚基因组被复合包装(如核衣壳)，引发pgRNA逆转录形成rcDNA，而后HBsAg包裹rcDNA为成熟的感染性病毒粒子并从细胞中释放，或者再循环到细胞核中以补充/扩增cccDNA；同时，pgRNA可逆转录形成线性双链HBV-DNA后整合到宿主基因组中，类似于HIV，而cccDNA非常稳定能持续存在，因此它是治愈的主要障碍[10]。

在健康人群中，人体的多种特异的免疫细胞应答和HBsAg的丢失降低了90%～95%的感染概率[11]，并且通过血清学转换提供了对抗再次感染的保护性抗体。然而，在HIV感染者中，由于免疫系统受损，HBsAg和HBeAg的清除率下降，感染概率增加[11]。与单纯HBV感染者相比，HIV/HBV合并感染提高了ART治疗的复杂性，包括肝脏纤维化、坏死、炎症改变、老龄化、CD4+T淋巴细胞减少等多种因素，增加了患者的病死率[11-12]。

1.2HIV对慢性乙型肝炎病程进展的影响 HIV感染加快HBV相关肝脏疾病进展的机制是多方面的，特别是在对抗HBV有效的ART背景下。可能原因包括：HIV直接作用于肝脏中多种细胞、微生物异位增加及全身循环中增加的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的活化作用、促进肝脏炎症进展、影响HBV感染的自然病程、增加肝脏损伤的概率等。

1.2.1HIV直接感染肝脏中多种细胞 体外研究表明，HIV可以感染包括造血干细胞库普弗细胞和肝细胞在内的多种肝脏细胞[13]。同时，对猿猴免疫缺陷病毒感染的猕猴和HIV感染的人源化小鼠等动物模型的研究均表明，HIV可以持续存在于进行ART的肝脏，主要存在于Kupffer细胞中[14]。但是，HIV是否持续存在于长期ART患者的肝脏细胞中还有待研究。

1.2.2微生物异位增加及LPS的活化作用 在未经治疗的HIV感染者胃肠道中CD4+T淋巴细胞的消耗导致微生物异位增加[15]，从而导致循环LPS水平增高。LPS结合Toll样受体4进而激活核因子κB和其他通路，导致促炎细胞因子产生，与未感染对照组和单纯HBV感染组相比，HIV/HBV共感染者中循环LPS水平持续升高[16]，然而，截至目前并没有发现LPS与肝脏纤维化的直接相关性。有实验证实，CXC趋化因子配体10，即活化的T细胞上表达的CXC趋化因子受体[chemokine(C-X-C motif)receptor，CXCR]3的配体，与HIV/HBV共感染中转氨酶升高有关，并且可能通过活化的T细胞迁移到肝脏而导致肝脏疾病[16]。因此，抑制趋化因子可能减少HIV/HBV共感染患者肝脏疾病的进展还有待进一步研究。

1.2.3对肝脏细胞的直接作用 临床观察也表明，HIV/HBV共感染发生肝纤维化及肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌的危险指数较单独HBV感染的患者更高[11]。在ART后病毒复制被抑制的情况下，HIV可能通过包膜糖蛋白120与肝细胞和造血干细胞上表达的CXCR4结合来促进肝脏炎症及纤维化[17]。同样，与单纯HIV感染者相比，HIV/HBV共感染者，尤其是合并HBV B亚型的患者发生急性肝炎、肝功能异常、肝脏相关病死率的风险更高[18]。

1.2.4影响HBV正常的疾病进展 与单纯HBV感染患者相比，合并HIV感染患者的急性HBV感染的慢性化比率更高[19]。在HIV/HBV共感染的患者中观察到，合并HIV感染较单独HBV感染减慢了HBsAg、HBeAg的血清学转换，增加了HBV-DNA的病毒载量，升高了丙氨酸转氨酶的水平；同时也有研究表明，与单纯HBV感染患者相比，共感染患者HBsAg阴转和(或)血清学转换发生率更高，在HIV/HBV共感染的观察研究中，高达22%的患者出现HBsAg阴转，并且随着随访时间延长，阴转率增高，考虑与患者快速的免疫重建反应有关[19-21]。但这些研究多为回顾性研究，不包括ART治疗前CD4+T淋巴计数低的患者，因此，血清HBsAg、HBeAg的血清学转换与HIV共感染间的影响作用仍需考究。

1.2.5增加肝损伤及炎症反应的概率 共感染患者增加了高效抗反转录病毒疗法(highly active anti-retroviral therapy，HAART)相关的肝脏毒性，尤其在低CD4+T淋巴计数的患者中，肝脏相关的病死率更高[18]。并且，在开始ART之后，免疫炎症反应综合征的发生可能与肝脏相关疾病的干扰及肝功能异常有关[16]。

1.3HBV对HIV病程进展的影响 有报道，慢性HBV感染患者持续活跃的免疫应答可能会增加HIV的复制，HBV可以感染免疫细胞特别是CD4+T淋巴细胞，可能加速CD4+T淋巴细胞的凋亡或者滞后HAART治疗后的免疫重建，HBV还可能通过HAART治疗期间出现的肝毒性迫使患者药物减量或停药而降低药物的作用[22]。另一项队列研究表明，在ART治疗的前三年，HIV患者中HBsAg阳性的患者CD4+T淋巴细胞的恢复较单纯HIV感染者明显缓慢[23]。同样，也有研究显示，HBVx蛋白可诱导复制HIV长末端重复转录序列，这提示HBV可能改变HIV进程，促进HIV感染者进展到AIDS[24]。

2 HIV/HBV共感染的治疗进展

2.1HIV/HBV共感染治疗现状 由于HIV/HBV共感染患者疾病进展的复杂性、病毒耐药、药物毒性等原因，对这部分患者的管理也极为复杂。和HIV一样，许多国家着手于探索HBV治愈的策略，但与HIV感染不同的是HBV感染的清除有一个明确的生物学标志物，即HBsAb的产生，然而持续存在的cccDNA和HBsAg是治疗的主要障碍[25-26]。使用现有的核苷(酸)逆转录酶抑制剂可以成功抑制HBV-DNA的复制，可减少但不能清除HBsAg，且对cccDNA作用不大，从而导致了许多患者在核苷(酸)逆转录酶抑制剂停用后会出现病毒学的反弹。因此，HBV的治疗重点在于通过抑制病毒复制进而延缓或者阻止肝脏炎症和纤维化的进展，以降低肝硬化及肝细胞癌发生的概率。我国《艾滋病诊疗指南》(2018版)建议，不管CD4+T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动HAART[27]。HIV/HBV共感染者应同时兼顾治疗两种病毒感染，包括两种抗HBV的药物，HAART方案核苷类药物一线推荐TDF或丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)+拉米夫定(Lamivudine，3TC)或恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)(TDF+FTC及TAF+FTC有合剂剂型)，其中TAF是TDF的前体，对HIV-1、HIV-2和HBV均有抗病毒活性[27]，与TDF相比，TAF具有更高的外周血单个核细胞和肝细胞内药物浓度，因而给药剂量更低且毒性更小[28]。TAF对肾功能和骨密度的不良反应减少的同时，保留了较高的HIV和HBV的抑制率[28-29]。因TDF有肾脏损伤的不良反应，对30 mL/min<肌酐清除率<50 mL/min的患者可以考虑应用TAF+FTC/3TC方案，但是TAFⅢ 期临床试验尚未批准用于肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m2)的患者，在不能使用TDF/TAF时，可以在HAART的基础上应增用恩替卡韦[30]。肝移植可用于终末期肝病的HIV感染患者。在HIV感染患者中，在使用HAART之前，最初尝试肝移植的结果很差，报道的3年生存率仅为44%，然而，HAART的使用延长了患者的生存时间[31]。

2.2药物耐药性 中国艾滋病诊疗指南不建议单纯使用一种对HBV有活性的核苷类药物(TDF、3TC、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦)的方案抗HBV，以避免诱导HIV对核苷类药物耐药性的产生[27]。3TC虽然对HIV/HBV合并感染者的病毒有抑制作用，但长远观察发现服药2年和4年后的耐药率分别为50%和90%，FTC有着相同的有效性和耐药性，对3TC耐药的患者可以换为阿德福韦酯和TDF，且与3TC相比，阿德福韦酯的耐药发生率较低，服药2年后的耐药率为2%或更少[32]。TDF因对HIV/HBV其感染患者具有明显的双抗病毒活性而被广泛应用于HIV/HBV共感染的患者，但是，持续治疗6年后，有超过10%的患者仍然处于持续的低病毒载量血症[33]。TAF是最近被批准用于治疗HIV和HBV感染者的核苷酸逆转录酶抑制剂，具有抑制病毒效果明显、肝肾损伤小、耐药屏障高的优势。调查显示，大多数抑制病毒效果明显的二代核苷类似物药物(TDF和恩替卡韦)的病毒学失败原因与服药的依从性差有关，而不是药物本身的耐药屏障低[34]。

2.3HBV病毒学反弹 有报道称，HBV-DNA水平持续低于检测下限的长期规律性抗病毒治疗的共感染患者，中断或者停用TDF可能造成病毒反弹和肝脏酶学的爆发[35]。这些案例多发生于旅行途中忘记带药以及为避免药物相互作用或毒性而暂停服药的患者中。通常情况下，病毒学的反弹会伴随着HBeAg或HBsAg的血清学转换，因而造成免疫失衡和肝脏的损害，尤其在那些不能早期发现的患者中。近年来，在HIV/HBV/丙型肝炎病毒三重感染患者中，抗丙型肝炎病毒治疗过程中有诱发HBV活动，进而导致肝衰竭的报道[27]。因此，在临床工作中，除选择适合的个体化ART方案外，提高患者服药的依从性及规律的血清学监测也是必不可少的。

2.4HBV预防 与其他类型肝炎预防不同，接种乙肝疫苗是目前乙型肝炎防治最经济有效的预防措施，但HIV感染者对乙肝疫苗应答率低，应答后也不能持久维持高保护性抗体效价；在常规0-1-6个月的免疫接种程序后，90%～95%的健康成人可获得有效的保护性抗体，而仅有17.5%～71%的HIV感染者能产生有效的抗体[36]。对于HIV感染者应定期复查乙肝五项，未接种者及抗体不足者及时在医师指导下进行接种。同时，在高危人群中，积极开展宣传教育，做到从源头切断传播途径。

3 小 结

即使在高效的抗HBV的ART背景下，HIV与HBV之间仍通过多种机制相互影响疾病的进展及转归，最终导致严重的临床结局。因此，在临床工作中应实时监测共感染患者的肝脏相关指标，定期随访患者服药情况，提高患者依从性，及早发现及治疗病毒学治疗失败的患者。对合并丙型肝炎病毒感染的HIV感染者，若无禁忌，可同时抗病毒治疗，但要注意监测HBV及肝功能情况，防止出现HBV反弹。对HIV感染人群常规筛查乙肝五项，做到早发现、早治疗、早预防，对于HBsAb阴性HIV感染者应在医师指导下给予乙肝疫苗预防接种。随着分子生物学、药理学及相关作用机制研究的不断深入，将来新型抗HBV、HIV药物有望治愈HBV和HIV感染者。