克罗恩病患者应用英夫利西单抗的输液不良反应

陈佩玲，谢伦芳

(1.安徽医科大学第一附属医院风湿免疫一病区，合肥 230022；2.安徽医科大学护理学院，合肥 230601)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，CD为IBD的主要类型，是一种易复发、透壁性、胃肠道黏膜非特异性慢性炎症疾病[1]。CD病因及发病机制不明，可能是环境、基因及免疫功能异常导致，目前缺乏根治性手段[2]。1932年，CD由Crohn首先发现并报道[3]。随着生活环境变化和饮食习惯的变迁，近年国内外的发病率和患病率呈明显增加趋势[4-5]。CD患者可出现肠腔狭窄、穿透性改变，并发肠梗阻、腹腔内脓肿、瘘管形成等并发症，严重者甚至并发肿瘤[6]。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一种能够诱导细胞繁殖和分化的促炎症细胞因子，与IBD发病关系非常密切[7]。英夫利西单抗(infliximab，IFX)是一种直接针对TNF-α人鼠杂交的嵌合性IgG1单克隆抗体，可结合可溶性和跨膜的TNF-α，将其所诱导的炎性反应阻断，使炎性细胞出现凋亡，减轻炎症反应，促进损伤肠黏膜的愈合，但是其发挥阻止肠道炎症的机制目前仍有争议[8-9]。IFX是我国首个被批准应用于临床治疗CD的生物制剂，也是国内唯一可用于IBD的生物制剂，目前在全球得到广泛应用[9-11]。已有研究表明，IFX可有效调整CD患者的免疫平衡功能[12]，诱导和维持临床缓解，促进患者内镜下黏膜愈合[5]，提高肌肉强度[13]，改善骨质代谢[14]，促进瘘管修复，减少住院率、手术发生率及并发症[15]，改善患者的睡眠质量并降低抑郁情绪，提高生活质量[16]。近年来，虽然IFX给CD患者的治疗带来了希望，但是IFX可引发输液反应(IR)、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、机会性感染和严重感染，可激活潜在结核和乙肝病毒等不良反应，用药的安全性越来越引起医学界的关注[11]。其中，输液不良反应最为常见，且经常导致治疗终止[9]。输液不良反应虽然临床表现总体不甚严重，但是极少重症患者可危及生命[17]。本文就IFX的应用现状及输液不良反应作一综述，以期为一线临床医护人员提供参考。

1 IFX引起的输液反应特点

目前关于IFX导致输液反应的机制不明确，可能与IFX表达有关的炎性细胞受到IFX的刺激，大量炎症因子同时释放有关[9]。根据发生时间的不同，IFX引起的输液反应可分为急性输液反应和延迟输液反应[18]。

1.1急性输液反应

1.1.1发生率 输液过程中或者输液结束后2 h内发生的输液反应为急性过敏性反应[18]。由于观察的人群及方法不同，发病率有一定的差异。研究表明，IFX引起输液反应发生率为5%～27%，但严重的急性输液反应发生率仅为0.04～1%[19-21]。国内急性输液反应发生率低于国外，据LICHTENSTEIN等[18]进行系统综述提示，IFX引起急性输液反应发生率为5%～23%，而我国WANG等[9]单中心研究，约5.5%患者发生输液反应，急性反应占4.5%。

1.1.2临床表现 与IFX相关的急性输液反应，分轻、中、重度，轻微反应包括发热和寒战、脸红、瘙痒、荨麻疹、胸部不适、高血压、肌痛、恶心、头痛、头晕，严重的反应包括支气管痉挛、喉头水肿、呼吸困难、抽搐和低血压、过敏性休克、甚至死亡[17]。BMSC等[22报道一例35岁的CD女性患者，在完成第16次IFX输注后0.5～1 h内，在手臂、腹部、大腿和小腿出现不伴有疼痛及瘙痒的紫癜样皮疹，且在后续的第17，18次输注后再次出现类似皮疹，实验室凝血指标监测无异常发现，未经特殊处理，5～7 d后皮疹消失，无疤痕或色素沉着，此后患者终止IFX治疗。

1.1.3好发时段 英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，含有部分鼠源性蛋白，可以通过 Th2型免疫反应产生 IgE、IgM、IgG 型抗抗体，从而诱发Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型免疫反应。这种免疫反应通常发生于用药 2 周之后，因此第 3～4 次输液期间出现 ADR 的风险较高[23]。研究证明，多数输液反应发生在第2～4次输注，大多在输液45～90 min之间，严重者在10 min之内就出现呼吸困难[23]。

1.1.4相关因素 有研究证明，过敏史者、营养状况不佳、10岁以下儿童及60岁以上老人，均会增加输液反应的发生率，是输液反应的好发人群[24]。但是李晓霞的研究表明，年龄和输液反应发生率无相关性[25]。不规则用药会增加输液反应的发生率，PAUCHARDA等[26]研究发现，停药6个月后，再次使用IFX的患者更容易发生急性输液反应。刘爱玲等[27]报道1例CD患者，在4个疗程IFX治疗后达到黏膜愈合，停药2年后复发，再次使用IFX出现严重变态反应。同时有研究证明，血液中抗英夫利昔单抗水平(Antibodies to IFX，ATI)与急性输液反应之间有很强的正相关的关系[28]。联用免疫抑制剂治疗可以有效降低IFX的免疫原性风险，降低免疫反应的发生[21]。

1.2延迟输液反应 延迟反应是指发生在输注后24 h到14 d的反应，是一种类血清病，Ⅲ型变态反应，一般仅在IFX重复治疗后发生[29]。延迟输液反应的发病机制尚不完全清楚，可能与针对IFX鼠源成分产生的抗体有关，而且预防用药效果也不理想[18]。IFX中的鼠源性蛋白结构具有抗原性，尤其对不规则使用的患者更易产生大量抗IFX抗体。延迟输液反应发生率0.9%～3%，临床表现为皮肤瘙痒、皮疹、发烧、不适和多关节痛，严重者可出现手及面部水肿、吞咽困难等，个别患者可能出现下颌疼痛[9，18]。SCHOEHL等[17]在2016年报道一例老年男性CD患者在第3次输注IFX后，并发急性呼吸窘迫综合征，病情凶险。

2 输液反应的防治措施

2.1预防输液反应的措施

2.1.1常规预防措施 鉴于上文提到输液反应相关因素，在IFX输入过程中，护理人员应在严格遵循用药配伍禁忌、严格无菌操作、输液场所定期通风消毒、选择适宜过滤输液器的基础上，更加关注有过敏史、营养状况不佳、儿童及老人、长期停药后再次使用的患者。加强输液过程中的巡视，及时发现输液反应发生，将输液反应控制在早期阶段[19]。

2.1.2检测抗IFX抗体(ATI)滴度 研究证明，ATI的存在明显增加输液反应发生率[30]，IBD患者接受IFX治疗后产生ATI的患者，发生急性输液反应风险增加2倍，发生严重急性输液反应的风险增加6倍[18]。FUMERY等[21]研究证明，患者血液中ATI水平与急性输液反应之间有很强的关联性。所以，在条件允许的情况下，在治疗前和/或出现变态反应时监测ATI，可有效预测患者是否有严重变态反应，及时予抗过敏治疗，降低输液反应带来的风险。

2.1.3联合免疫抑制剂治疗 研究证明，联合免疫抑制剂治疗可以有效降低IFX的免疫原性，降低输液反应的发生率。对已经出现输液反应的患者，可考虑联合使用免疫抑制剂来降低输液反应的发生率[29]。

2.1.4脱敏疗法 姚新飞等[31]研究发现，按照脱敏注射，调节输液速度及持续时间使IFX匀速增量输入，可避免发生输液反应，提高用药安全性。MOURAD等[32]研究证明，如果没有替代疗法，对英夫利昔单抗反应良好但出现全身不良反应的患者，可以采用脱敏治疗，并安全有效。

2.1.5不建议使用预防药物 目前缺乏以机制为基础的输液反应预防策略。为了预防输液反应的发生，皮质类固醇和/或抗组胺剂在临床上应用广泛[9，18]，但GOLD等[33]Meta分析提示，对预先用药，无论单独使用还是联合使用，皮质类固醇、抗组胺药物均不能降低英夫利昔单抗导致的急性变态反应，同时还会增加医疗费用，耗费患者时间。预先应用即使是小剂量的糖皮质激素，也会对患者造成不良影响，因此不建议皮质类固醇和/或抗组胺成为标准方案的一部分。但是，对已经发生过输液反应的患者，输液前可酌情加用预防输液反应的药物[21]。

2.1.6规则用药 国内外研究证明，不规则用药可增加输液反应的发生率[9，26]，临床上应告知患者按时注射IFX，不宜随意提前或推后治疗，以降低不良反应的发生率。

2.1.7良好的生活方式 SCHOEHL等[17]报道的病例有吸烟病史，所有临床上对有肺部危险因素的患者，应慎用英夫利昔单抗，并在患者知情同意书中明确注明。KRAJCOVICOVA等[29]报道一例首次使用IFX导致严重迟缓性反应的20岁IBD女性患者，由于激素抵抗而使用IFX，由于患者饲养老鼠和仓鼠，并每月均有抓伤史。临床特别关注饲养啮齿动物作为宠物的患者，他们体内有潜在接触过免疫原的风险，建议患者不宜养此类动物作为宠物。

2.2输液反应的干预 临床干预措施是由输液反应的严重程度决定的[30]。

2.2.1急性输液反应 大多数研究者认为急性输液反应与输液速度有关，降低输液速度被认为是最有效、往往也是唯一、必要的干预。绝大部分患者发生反应后，经过暂时停止输液、吸氧、抗组胺药或地塞米松治疗，症状会好转，极少数严重者可导致停药[20]。WANG等[9]研究表明，在发生输液反应的CD患者中，67%的患者通过适当的管理，可以继续完成IFX的静脉输注。

2.2.2延迟输液反应 延迟输液反应导致的瘙痒、皮疹、发烧、不适和多关节痛让患者感到不适，但是这种血清反应大部分是自限性的，症状通常在几天或几周内消退[17]。鉴于延迟输液反应的发生率低，目前尚无随机临床试验研究关于此类反应的干预方法，抗组胺药物常被建议用于缓解瘙痒的症状，对乙酰氨基酚用于缓解低度发热和关节痛[17]。对于伴有高热、严重的关节痛或关节炎，或广泛皮疹、瘙痒的患者，往往需要短期口服糖皮质激素，严重者可考虑静脉注射皮质类固醇[18]。SCHOEHL等[17]报道一例老年男性CD患者，在第3次输注IFX后发生急性呼吸窘迫综合症，患者病情来势凶险，大量激素治疗效果差，联合体外膜肺氧合治疗，患者病情逐渐得到缓解。临床护士应在输液过程中保持高度警惕，及早发现IFX这种危及生命但罕见的副作用，备齐抢救用品，及时施救。

3 展望

综上所述，大多数患者对IFX的耐受性很好，但是临床出现输液反应的概率较高。虽然重度的输液反应发生概率较低，但是严重者可以致命，因此临床医护人员在临床应用中应不断积累经验，发现输液反应发生的相关因素，探索有效应对措施，提升患者的用药安全度。