小而密低密度脂蛋白与冠心病的研究进展

（新疆医科大学第五附属医院 检验科，新疆 乌鲁木齐 830000）

近年来冠心病发病呈年轻化趋势，已成为威胁人类健康的主要疾病之一，我国冠心病的发病率逐年递增。冠心病是因冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，又称缺血性心脏病。在冠心病的发生发展过程中，存在着众多危险因素，其中脂质异常目前被认为是诱发冠心病最重要的危险因素之一。其中低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）是一种运载胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），当ox-LDL 累积过量时，其携带的胆固醇累积在动脉壁上最终导致动脉硬化的发生，流行病学证据显示LDL 升高与心肌梗死和心血管疾病死亡风险的增加密切相关[1]。LDL 根据颗粒大小、密度差异又分为大而轻LDL 和小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）。其中sd-LDL 因具有更易被氧化修饰、易粘附于血管壁及不易被LDL 受体识别的特性，而被认为是促进冠状动脉粥样硬化的重要因素，因而受到广泛关注，并已被美国胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）委员会成人治疗组列入新发现的冠心病危险因素之一[2，3]。因此研究sd-LDL 水平与冠心病的相关性具有非常重要的临床意义。

一、LDL 亚组分检测方法

LDL被广泛定义为脂蛋白组分，密度在1.006～1.063g/ml 之间，在这个范围中还包括中间密度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）。多种实验室方法被广泛应用于LDL 亚组分的分析，这些方法通常使LDL 颗粒被分为3～4 个亚组分，包括LDL I，LDL II，LDL III，LDL IV，其中LDL III和LDL IV 被称为sd-LDL[4]。不同分析方法对LDL亚组分的分析缺乏一致性，不同研究方法分析结果可能不同。历史上，第一个可以分离LDL 亚组分的方法是分析性超离心法[5]，超离心方法根据LDL密度对其进行分离。超速离心后，分离出LDL I，II，III密度分别为1.025～1.034g/mL，1.034～1.044 g/mL，1.044～1.060g/mL，其他的超离心处理方法还可以分离出LDL IV 颗粒。致动脉粥样硬化表型分两种：A型以LDL I，II 为主，B型以LDL III，IV 为主。不同的超离心处理方法导致分离的LDL 密度略有变化。例如，碘黄醇梯度较传统盐梯度分离出的LDL 颗粒密度低[4]。另一种广泛使用的LDL 亚组分分析方法是在非变性条件下梯度凝胶电泳法（GGE）。该方法通过电泳迁移率来分离LDL 亚型，电泳迁移率由脂蛋白颗粒的大小和形状决定。使用GGE 分离出LDL 的4 个亚型：LDL I（粒径26.0～28.5nm），LDL II（25.5～26.4nm），LDL III（24.2～25.5nm），LDL IV（22.0～24.1nm）[6]。核磁共振（Nuclear magnetic resonance，NMR)可用于研究血浆中的脂蛋白组分，包括低密度脂蛋白及其亚组分。然而，核磁共振的粒径测量结果与相同患者的GGE 数据差异较大，不能直接进行比较。NMR 测定sd-LDL 的粒径在18.0～20.5nm 之间[7]。其他低密度脂蛋白组分析方法还包括高效液相色谱（HPLC）、凝胶过滤柱、动态光散射、离子迁移率分析以及均相分析等。随着LDL 亚组分临床诊断意义的凸显，标准化问题逐渐显现出来。不同的LDL 亚组分分析方法得到的结果不同，即使在一种方法中也可能出现显著的差异。目前很难确定现有的方法哪些可以被推荐为最准确、最适合临床使用的方法。因此，需要更多的研究来制定一个标准的分析方法。

二、sd-LDL 与冠心病

1.sd-LDL 致动脉粥样硬化特性 LDL 颗粒是动脉斑块中胆固醇的主要来源，其致动脉粥样硬化特性已被广泛研究。LDL 经过氧化、脱解离等修饰后具有高致动脉粥样硬化性。修饰后的LDL 还具有促炎特性，易于聚集形成复合物，进一步增强其致动脉粥样硬化性。氧化修饰会在LDL 颗粒上产生氧化特异性表位，氧化LDL 被许多受体识别，包括CD36 和TLR-4，诱导免疫反应和炎症[8]。sd-LDL 颗粒含有较少的抗氧化维生素，比LDL 更容易被氧化。经过氧化修饰后的sd-LDL不易被受体识别而导致其在停留在体内的时间延长，而且还具有强烈的促平滑肌收缩、致血管内皮细胞损伤的作用，致使其通透性增大，趋化血管内的单核细胞转化成巨噬细胞，吞噬氧化修饰的sd-LDL 形成泡沫细胞，进一步参与动脉硬化的形成，诱导急性冠脉综合征的发生[9,10]。同时，sd-LDL 还可以降低维生素E 的水平，减弱人体自身阻止重金属物质（铁、铜离子等）吸收的能力，使氧化应激能力降低[11]。LDL 的另一种致动脉粥样硬化修饰是通过反式唾液酸酶的脱解离作用，将唾液酸从LDL 上转移到各种受体。sd-LDL 的唾液酸水平较低，相对来说表面更易暴露，脱解离作用明显增加了sd-LDL 与动脉壁蛋白多糖的亲和力，使sd-LDL 停留在动脉壁上时间延长，参与脂质储存和动脉粥样硬化斑块的形成。sd-LDL 颗粒体积小密度大，易透过血管内皮间隙沉积在动脉壁上。sd-LDL 可导致血管内皮细胞功能障碍，产生纤溶酶原激活抑制剂1 及收缩血管的血栓素A2，从而促进动脉粥样硬化。因此，与LDL 相比，sd-LDL 具有更强的致动脉硬化的作用，且对其血管壁的损伤更加持久[12]。这些特性都有助于增强sd-LDL 的致动脉粥样硬化特性。

2.sd-LDL 作为冠心病新的危险因素之一sd-LDL 水平升高，可能增加冠心病的发病风险。Tsai 等人采用全自动测定法，前瞻性地测定4 387名冠心病患者sd-LDL 浓度，在多因素Cox 回归模型中，调整年龄、性别、收缩压、降压药物使用、血浆甘油三酯和高密度脂蛋白浓度，最后得出结论，sd-LDL 水平升高是患冠心病的重要危险指标[危险比为2.41；P＝0.0037（最高四分位数）[13]]。Hoogeveen 等做了基于社区人群动脉粥样硬化风险（ARIC）的研究，入组冠心病患者1 158例，随访时间约为11年，采用比例风险模型分析了sd-LDL、血管危险因素和患冠心病风险之间的关系。研究发现，血浆sd-LDL 水平与致动脉硬化性的血脂谱有强相关性，糖尿病患者的sd-LDL 水平高于非糖尿病患者，在本研究的ARIC 人群中，sd-LDL 与冠心病紧密相关[14]。检测sd-LDL 水平为心血管疾病风险的评估提供了重要的参考价值。

3.sd-LDL 与冠脉狭窄程度 近年来有研究指出，sd-LDL 与冠脉狭窄程度存在一定相关性，这些研究主要依据病变支数而分组，但每支血管可能存在多处狭窄，并且狭窄的程度也存在明显差异，所以依据病变支数作为分组依据研究sd-LDL 与冠脉狭窄程度就存在一定的局限性[9]。戴雯等对542例冠心病患者完善冠脉造影检查行Gensini 评分[15]，并与sd-LDL 水平做相关性分析得出Gensini 积分与sd-LDL 呈显著正相关，提示sd-LDL 与冠状动脉狭窄程度的关系密切[16]。张民乐的研究将Gensini 积分作为冠脉狭窄程度的判断标准，并对127例完善冠脉造影确诊冠心病患者行sd-LDL水平分析，根据相关性分析结果来看，稳定性心绞痛组（SAP组）、不稳定性心绞痛组（UAP组）Gensini积分与sd-LDL水平呈正相关，急性心肌梗死组（AMI）Gensini积分与sd-LDL水平无相关性[17]。出现这种情况可能是由于部分AMI患者冠脉内斑块出现急性破裂，致使冠状动脉在短时间内迅速闭塞，Gensini积分表现出显著升高，从而致使sd-LDL水平在短时间内不会出现较为明显的变化[18]。

三、他汀类及其他种类药物对sd-LDL 的影响

高剂量他汀类药物降脂治疗相比低剂量治疗能明显降低sd-LDL 水平，而且无不良反应[19]。有研究证明2型糖尿病患者选择阿托伐他汀来降低sd-LDL 水平和缓解炎症反应，可以将sd-LDL 水平降低到目标水平，而对血糖的控制不产生任何影响[20]。近期有研究建议，针对特定LDL 亚组分的治疗有助于减少患者体内他汀类药物的残留[21]。有报道称单独使用依折麦布或联合他汀类药物可以减少2型糖尿病、糖耐量异常、胰岛素抵抗患者的sd-LDL 水平，但依折麦布对于降低LDL 的疗效尚存在争议[22]。作为他汀类药物的附加治疗，依折麦布减少了sd-LDL 相关的冠心病患病风险，而不影响冠心病患者二十五碳烯酸（EPA）的吸收[23]。依折麦布/辛伐他汀联合用药是治疗冠心病高危患者血脂异常的一种有效选择[24]。胆固醇酯转移蛋白（CETP）对于LDL 亚组分的影响可能会使冠心病的患病风险和他汀类药物的治疗效果发生改变，此研究基于CETP rs708272 单核苷酸基因多态性与他汀类药物联合治疗，研究结果表明CETP 可能对冠心病患者和健康人血浆中大LDL 亚组分抗动脉粥硬化的特性产生有利的影响[25]。已有研究证明sd-LDL 与新型LDL 代谢调节剂枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）之间的联系，血浆sd-LDL 与经过冠脉造影检查患者血液中的PCSK9 呈正相关，提示冠心病患者的sd-LDL 与PCSK9 存在相互作用[26]。巴瑞克替尼，一种治疗风湿性关节炎的药物，可明显的增加大而轻的LDL 的水平，减少sd-LDL[27]。格列美脲可以使LDL 和sd-LDL 水平下降，而格列奈类/伏格列波糖固定剂量联合治疗后LDL 水平却未发生改变，但是sd-LDL，sd-LDL/LDL 下降，LDL/apoB 明显增加。这两种治疗方案的差异被认为可能与血糖水平的波动有关[28]。近期也有研究报道，达格列净，一种钠/葡萄糖转运体2 抑制剂，能够减少sd-LDL 水平，增加HDL 水平[29]。

四、小结

综上所述，众多研究表明sd-LDL 与其他血脂成分相比，致冠状动脉硬化作用更明显，与冠心病及冠状动脉狭窄程度关系更为密切。作为新发现的心血管疾病危险因素，sd-LDL 与冠心病的相关性受到不断关注，国内外均有大量对此方面的研究，对评价冠心病患病风险、冠心病的早期诊断及预防意义重大。他汀类及其他多种药物可对sd-LDL产生影响，但还需要更多的研究来为冠心病预防和治疗中降低sd-LDL 水平提供明确的指导方案。