重症肺炎患者血浆N末端脑钠肽前体、D-二聚体水平与炎症因子及预后的关系*

汤 炜，许 超

(1.安徽医科大学附属六安医院检验科，安徽六安 237006;2.中国人民解放军陆军第72集团军医院检验病理科，浙江湖州 313000)

肺炎是指病变累及气道、肺泡和肺间质的炎症，是一种常见的感染性疾病，若未得到及时有效的治疗则可进展为重症肺炎[1]。细菌、真菌、病毒感染均可引发重症肺炎，患者除了表现肺部症状呼吸衰竭外，还可能因感染而并发脓毒血症，引起的全身炎症反应综合征，导致患者凝血功能紊乱，并可对心、肺、肝、肾等多个重要脏器造成损伤[2-3]。N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是衡量心功能的常用生物标志物，其半衰期较长(120 min)，体外稳定性强，可用于心力衰竭的诊断和预后判断[4]。D-二聚体是纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块形成的产物，其水平升高预示着血液处于高凝状态[5]。目前关于NT-proBNP、D-二聚体与重症肺炎患者预后相关的研究较少。本研究旨在探讨重症肺炎患者血浆NT-proBNP、D-二聚体的水平与炎症因子及预后的关系，为临床评估重症肺炎患者的预后提供新的思路，报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本次研究通过了本院伦理委员会的批准。选取2016年1月至2018年12月在本院接受治疗的重症肺炎患者104例作为重症肺炎组。纳入标准：(1)所有患者均符合《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》中关于重症肺炎的诊断标准[6]；(2)均为社区获得性肺炎；(3)患者对本次研究内容知情同意。排除标准：(1)合并有恶性肿瘤、肺结核、肺栓塞、肺梗死等疾病者；(2)合并有原发性免疫系统疾病、血液系统疾病者；(3)存在弥漫性肺出血者；(4)长期应用免疫抑制剂、糖皮质激素、抗凝药物者；(5)入院后24 h内迅速死亡者；(6)手术引起的重症感染者。根据患者入院28 d预后情况，将重症肺炎患者分为存活组(73例)和死亡组(31例)。另选取同期本院收治的100例普通社区获得性肺炎患者作为普通肺炎组，同期在本院体检的健康志愿者100例作为对照组。对照组男性58例，女性42例，年龄41～70岁，平均(54.36±8.54)岁，体质量指数18.12～25.37 kg/m2，平均(22.32±1.85)kg/m2。普通肺炎组男性54例，女性46例，年龄43～71岁，平均(55.45±8.97)岁，体质量指数18.05～25.64 kg/m2，平均(22.02±1.93)kg/m2。重症肺炎组男性59例，女性45例，年龄42～73岁，平均(56.73±9.45)岁，体质量指数17.89～25.13 kg/m2，平均(21.87±1.96)kg/m2。三组研究对象的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2仪器与试剂 电化学发光免疫分析仪购自中国上海罗氏制药有限公司；全自动血凝仪购自美国贝克曼公司，型号ACL 3000；试剂均购自中国湖北武汉博士德生物有限公司。

1.3方法 抽取所有研究对象的空腹静脉血6 mL，其中一半在枸橼酸钠抗凝后以3 000 r/min的转速离心10 min，提取血浆，另一半直接以3 000 r/min的转速离心10 min，提取血清。采用电化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测血浆中的NT-proBNP水平；采用全自动血凝仪及其配套试剂检测血浆中D-二聚体的水平；采用酶联免疫吸附试验检测血清中的降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)的水平。采用急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)评估所有研究对象的预后情况，APACHEⅡ主要包括急性生理评分、年龄评分及慢性健康评分，得分越高表示病情越严重、预后越差[7]。

2 结 果

2.1三组研究对象的相关指标比较 各指标整体差异均有统计学意义(P<0.05)。重症肺炎组的NT-proBNP、D-二聚体、PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ评分均明显高于普通肺炎组和对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，普通肺炎组的NT-proBNP、D-二聚体、PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2重症肺炎患者存活组与死亡组的相关指标比较 死亡组的NT-proBNP、D-二聚体、PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ评分均明显高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 三组研究对象的相关指标比较

续表1 三组研究对象的相关指标比较

注：和对照组比较，*P<0.05；和普通肺炎组比较，#P<0.05。

表2 重症肺炎患者存活组与死亡组的相关指标比较

2.3重症肺炎患者血浆NT-proBNP、D-二聚体水平与相关指标的相关性分析 Pearson相关分析结果显示，重症肺炎患者NT-proBNP、D-二聚体水平与PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ评分均呈正相关(P<0.05)，见表3。

2.4重症肺炎患者死亡的危险因素分析 建立非条件Logistic回归模型，以本次研究的104例重症肺炎患者资料为样本，以死亡状况为应变量，赋值1=死亡，0=生存。以前述单因素分析中P<0.10的指标/因素为自变量(全部6个)。由于指标资料均为连续变量，为提高统计效率使回归结果清晰，按总均值进行分段(分层)，转化成两分类变量。回归过程采用后退法以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果显示NT-proBNP、D-二聚体、PCT、APACHEⅡ评分均是重症肺炎患者死亡的危险因素(P<0.05)。见表4。

表3 重症肺炎患者血浆NT-proBNP、D-二聚体水平与相关指标的相关性分析

表4 重症肺炎患者死亡的危险因素分析

3 讨 论

重症肺炎是临床常见的危急重症，目前临床对该疾病的治疗尚未取得突破性的进展，患者的预后较差，病死率高达30%～50%[8-9]。准确的评估病情对治疗方案的制定和预后分析具有重要的作用，重症肺炎病情严重、并发症多，在进行病情评估时通常要考虑到肺炎本身严重程度、脏器功能受损程度、凝血功能、感染严重程度等[10-11]。血浆NT-proBNP和D-二聚体常用来评估患者的心功能和凝血功能，然而这两个指标是否能用于评估患者的预后还有待进一步的研究。

目前重症肺炎的具体发病机制尚未完全阐明，但有大量研究证实，炎性反应在重症肺炎的发生、发展中均起到了十分重要的作用[12-13]。革兰阴性菌是肺炎患者最常见的病原菌种类，革兰阴性菌进入人体后，其细胞壁的毒性成份脂多糖可激活Toll样受体/核因子-κB信号通路，进而促进肿瘤坏死因子-α、IL-6等下游炎症因子分泌，引起炎性反应，若炎性反应未得到有效的控制即可进展为重症肺炎[14]。PCT是血清降钙素的前肽物质，hs-CPR是一种急性时相反应蛋白，二者均是常见的炎症标记物[15]。IL-6是核因子κB的下游炎症因子，可促进肿瘤坏死因子-α等炎症因子分泌，加重机体的炎性反应[16]。本研究结果显示，重症肺炎患者血清PCT、IL-6、hs-CRP水平呈异常高表达，提示重症肺炎患者体内存在严重的炎性反应，这与相关研究结果一致[17]。

重症肺炎是一种进展性肺部炎症，可由局部感染快速进展为全身性感染，并且可引发脓毒症、多器官功能障碍综合征。NT-proBNP是B型脑钠肽BNP的前体物，是临床评估心功能的常用指标，并可用于评估脓毒症患者心功能受损的严重程度以及患者的预后[18]。D-二聚体是临床评估凝血功能的常用指标，是急性血栓形成的敏感的标记物[19]。本研究结果显示，重症肺炎患者血浆NT-proBNP、D-二聚体水平明显升高。分析其中原因，重症肺炎患者易并发心功能损伤，而心肌细胞在受损后会产生含134个氨基酸的proBNP，其在内切酶的作用下裂解为BNP和NT-proBNP，进而导致血浆NT-proBNP水平上升[20]。BNP和NT-proBNP均可反映心肌细胞的受损程度，然而与BNP相比，NT-proBNP半衰期较长，体外稳定性强。张翊等[21]的研究证实，血浆NT-proBNP可反映重症肺炎患儿的心功能状态，且其对重症肺炎并发心力衰竭有较高的预测价值。D-二聚体是反映纤溶系统状态的重要指标，细菌、病毒、内毒素等有害物质在入血可激活激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血系统，而激活的内源性凝血系统又激活纤溶系统，从而导致D-二聚体水平升高[22]。此外，本研究结果还显示，重症肺炎患者血浆NT-proBNP、D-二聚体均与PCT、IL-6、hs-CRP等炎症因子呈正相关。分析其中原因，炎性反应可抑制左心室收缩功能、促进心室重塑，使得患者心功能受损，进而导致血浆NT-proBNP水平升高[23]。另一方面，炎性反应可引起内皮功能受损，导致血小板聚集并释放血小板因子3、4等促凝因子，促进血液凝固，进而导致纤溶系统功能亢进，从而导致D-二聚体的升高[24]。郭冰冰等[25]的研究显示，重症肺炎患儿血清中TLR4表达的增加与D-二聚体水平的升高呈一致性，提示TLR4信号通路的激活可能参考了高凝状态的形成，进而使得D-二聚体水平上升。此外，本研究结果还显示，NT-proBNP、D-二聚体均是重症肺炎患者死亡的危险因素，提示NT-proBNP、D-二聚体与患者的生存情况密切相关，这可能是因为NT-proBNP、D-二聚体水平过高往往代表着机体的心功能受损严重，且凝血功能处于紊乱状态，疾病严重程度较高，因此预后更差，临床可通过检测患者血浆中的NT-proBNP、D-二聚体水平来预测患者的预后。

然而本研究选取的病例数较少，且为单中心研究，以上结论还有待其他大样本量、多中心的研究进行验证。

4 结 论

血浆NT-proBNP、D-二聚体在重症肺炎患者中呈高表达，其表达水平与机体的炎性反应程度密切相关，NT-proBNP、D-二聚体均为重症肺炎患者死亡的危险因素，二者水平过高往往预示着心功能受损严重、凝血功能紊乱，导致患者预后变差。