高尿酸血症与非酒精性脂肪肝的关系研究进展*

徐思博 综述 刘晓静 审校

(1青岛大学附属医院，青岛 266000;2青岛大学医学部临床医学院，青岛 266071)

高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是嘌呤代谢异常所致的代谢紊乱，是痛风的重要病因。HUA的定义为：女性血尿酸浓度> 6.0 mg/dL(>360μmol/L)，男性血尿酸浓度> 7.0 mg/dL(>415μmol/L)，儿童和青少年血尿酸浓度> 5.5 mg/dL(>330μmol/L)。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是肝脏脂肪堆积引起的病理改变，包括肝细胞脂肪变性和脂肪性肝炎，最终发展为肝硬化，甚至肝癌。近年来随着我国人民生活水平的提高，无论是HUA还是NAFLD的患病率均呈现逐步增高的趋势[1]，大量证据显示二者均与肥胖、2型糖尿病、高血压、血脂紊乱等代谢性疾病密切相关，并成为心血管疾病的危险因素[2]。由此，HUA与NAFLD之间的相互关系及其对心血管疾病的影响引起人们的关注。

1 HUA与NAFLD相互关系的临床流行病学

1.1 HUA人群中NAFLD的患病率

HUA人群NAFLD的患病率为24.75%，显著高于非HUA人群的9.54%[3]。随着尿酸水平升高，NAFLD患病率逐渐增高。《美国国家健康和营养调查》显示，将基线尿酸水平四分位分组，与尿酸最低分位值比较，第三和第四分位NAFLD的OR值分别为1.79 (95%CI：1.49～2.15，P<0.001 )和3.14 (95%CI：2.63～3.75，P<0.001 )[4]。Zheng等[5]研究同样显示，按尿酸四分位由低到高，NAFLD的患病率逐渐增高，其中轻度NAFLD的患病率分别为10.33%、18.39%、23.11%和25.93%，重度NAFLD的患病率分别为1.06%、2.82%、5.05%和7.27%。即使是在正常范围的尿酸水平，NAFLD患病率仍然随尿酸水平升高而升高[6]。在韩国，Cho等[7]对2058名非肥胖成年人进行分析，按尿酸四分位由低到高，NAFLD的患病率分别为6%、9.3%、13.6%和21.2%，与第一分位值相比，第四分位NAFLD的OR值为2.506(95%CI：1.405～4.473;P=0.002)。

HUA或血尿酸水平的升高是NAFLD的独立影响因素[3-4]。本课题组在Li等[3]横断面研究基础上对6890人进行三年跟踪随访，其中813人从最初没有NAFLD发展为NAFLD，按基线尿酸水平分为HUA组和非HUA组，3年后NAFLD的累积发生率分别为17.75%和10.98%。进一步将基线尿酸水平五分位分组显示，随着尿酸水平的增加，3年后NAFLD的累积发生率分别为7.2%、9.5%、11.5%、13.8%和17.2%，COX比例风险回归模型分析显示，血尿酸水平升高是NAFLD的独立危险因素[8]。尿酸水平每增加1mg/dl，发生NAFLD的风险比(HR)为1.11 (95%CI：1.06～1.16，P<0.001)[9]。同时，HUA人群NAFLD的缓解率降低。在体重正常的人群中，HUA人群的NAFLD的缓解率为14.9%，显著低于非HUA人群的36.4%[10]。

1.2 NAFLD人群血尿酸水平

NAFLD人群血尿酸水平升高，NAFLD患者HUA患病率为20%～33.4%，高于普通人群的8.38%～14.71%[11-12]。Xu等[13]研究发现NAFLD患者在随访期间更容易患HUA，其中非NAFLD患者的HUA发生率为8.81/1000人·年，而NAFLD患者的HUA发生率为23.02/1000人·年。

NAFLD的病变程度与血尿酸水平相关。NAFLD合并HUA患者其小叶炎症严重程度比尿酸水平正常的NAFLD患者更高[14]。Ballestri等[15]研究发现，NAFLD合并HUA患者的肝小叶炎症、肝气球样变、肝脂肪变程度明显增高，血尿酸水平是NAFLD独立影响因素。目前，NAS积分主要用来评估脂肪肝受损的严重程度，NAS积分越高，说明肝脏受损程度越重。高尿酸水平NAFLD患者NAS评分明显高于尿酸水平正常NAFLD患者，肝小叶炎症评分也明显升高[12]。Jaruvongvanich等[16]对NAFLD患者中NAS评分与血尿酸水平相关关系的文章进行Meta分析发现，NAFLD合并HUA患者的NAS评分明显高于非HUA NAFLD患者，其合并优势比为2.17。

2 HUA在NAFLD发病中的机制

在NAFLD发病机制的研究中目前比较认可的是“二次打击”学说，在胰岛素抵抗导致肝细胞内过量甘油三酯蓄积引起肝脂肪变性的第一次打击的基础上，肝细胞线粒体脂肪酸氧化引起的氧化应激和炎症反应所产生的丙二醛可严重破坏生物膜、蛋白质、核酸等大分子物质，由此导致的第二次打击最终使肝细胞损伤、炎症和纤维化[17-18]。尿酸水平升高或许是NAFLD发生的原因之一。

2.1 氧化应激

Choi等[19]通过体外实验研究发现细胞外尿酸浓度达到360μmol/L时，HepG2细胞内甘油三酯含量增加，有机阴离子转运体阻滞剂羟苯磺丙胺可以阻断该过程，提示细胞外尿酸进入HepG2细胞后引起脂肪堆积。进一步研究发现，无论是细胞外尿酸进入胞内还是细胞内尿酸生成增多均导致氧化应激。在早期，尿酸诱导p47phox(NADPH氧化酶亚基)磷酸化增加以及p-p47phox与p22phox(NADPH氧化酶亚基)相互作用增加引起细胞内膜系统NOX(氮氧化物)活性增加，H2O2产生增加促进胞浆内ROS(活性氧簇)增多，进而产生内质网应激，启动UPR信号转导途径，调控脂质合成相关蛋白表达，脂质合成增加；晚期，内质网功能障碍及胞浆内过多的ROS进一步介导线粒体内ROS产生增多，HepG2细胞内SREBP-1c裂解为活性m-SREBP-1c增加，m-SREBP-1c异位(m-SREBP-1c仅在细胞核内含量增加，胞浆内含量无明显变化)，内源性脂肪生成相关酶(ACC1、FAS和SCD1)表达增加，甘油三酯合成增多，肝脏细胞脂肪堆积。在小鼠正常肝脏细胞内得到同样的实验结果[19]。

Lanaspa等[20]研究发现HepG2细胞暴露于高浓度尿酸环境时，细胞内甘油三酯含量增加，与尿酸浓度呈剂量依赖性。正常HepG2细胞内NOX4(NADPH氧化酶亚单位)位于胞浆内，给予尿酸刺激后，NOX4激活并向线粒体移位，在线粒体内发挥作用产生H2O2和超氧自由基。尿酸刺激下，线粒体膜稳定性降低，形态发生变化，嵴形态紊乱、数量减少。线粒体的氧化应激进一步引起顺乌头酸酶活性减弱，线粒体内柠檬酸盐堆积，释放入胞浆，成为脂质再合成的底物。另外，胞浆内增加的柠檬酸盐激活ATP敏感酶——ACL磷酸化，生成乙酰CoA，通过FAS途径参与脂质再合成。阻断NOX4可以部分缓解尿酸引起的甘油三酯堆积[20]。

此外，尿酸合成增加，伴随细胞内氧化还原反应活跃，进而引起细胞氧化应激损伤[8]。黄嘌呤氧化酶抑制剂可减轻HUA患者的NAFLD，其机制可能是抗氧化剂减少了脂质的过氧化反应，从而减轻了细胞的氧化应激损伤[21]。

然而，有学者发现尿酸具有抗氧化作用，可以有效清除ROS和羟自由基等过氧化物质[22]。尿酸与过氧硝酸盐反应，稳定内皮细胞NO合成酶活性。尿酸抗氧化作用是通过阻止过氧亚硝基诱导的蛋白质亚硝基化、脂质和蛋白质的过氧化、四氢喋呤的失活，最终清除自由基并螯合金属离子。但尿酸抗氧化作用只有在亲水环境中才会表现出来。由此推测，尿酸抗氧化作用与体内环境有关。

使用白藜芦醇治疗NAFLD模型大鼠，可抑制大鼠肝脂肪组织氧化应激，一定程度减轻肝组织脂肪变性及炎症，其机制可能是白藜芦醇的抗脂质氧化应激作用阻止了肝脏在脂肪性病变的“二次打击”过程中氧化产物的过度聚集[18]。

2.2 炎症反应

NLPR3炎性小体是一种细胞内的多蛋白复合物，在被病原和危险相关的分子模式识别和激活后，可促进IL-1β和IL-18的分泌。NLRP3炎性小体在肥胖、胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和肝细胞脂质聚集中起作用。Wan等[23]研究发现，对小鼠进行连续8周的高尿酸饲料喂食后，小鼠肝脏NLRP3 mRNA和蛋白表达显著增加，而抑制NLRP3的表达可明显改善尿酸诱导的HepG2细胞的脂肪积累，说明尿酸在NAFLD发展过程中起到十分重要的作用。

尿酸在细胞凋亡信号通路中起作用，并能促进单核细胞分泌TNF-α，进而介导炎症反应。尿酸还会引起脂蛋白的氧化和炎症损伤，部分解释了尿酸在NAFLD发生发展过程中起到的作用[24]。但Petta等研究发现，血TNF-α与尿酸水平无相关性。尿酸促进肝细胞炎症反应的机制和途径仍需进一步明确。

目前，尚无尿酸直接诱导NAFLD的动物实验模型或是高尿酸加重NAFLD的动物模型，尿酸引起NAFLD的具体机制仍不明确。果糖代谢产生尿酸，果糖摄入增多会引起尿酸水平增加。Bergheim等[25]研究发现，在分别给予葡萄糖、果糖、蔗糖、人工甜味剂和纯水饮食喂养的5组中，果糖组小鼠肝脏脂肪堆积最明显，TNF-α水平最高。由于没有或缺乏直接的尿酸导致脂肪肝模型，所以有研究者通过降尿酸治疗来观察对脂肪肝的影响。Lattanzi等[26]研究发现通过别嘌醇降低尿酸水平，可以显著预防高脂饮食诱导的大鼠NAFLD的发生或改善NAFLD的形成。

3 NAFLD在HUA发病中的机制

作为代谢综合征在肝脏的表现形式，NAFLD患者肝细胞脂肪变性引起胰岛素清除率下降可以导致高胰岛素血症及胰岛素抵抗，通过增加尿酸生成，减少尿酸排泄，促进尿酸再吸收[27]，从而导致HUA。高胰岛素血症会改变肾尿酸转运蛋白的水平。Toyoki等[27]研究发现，胰岛素可显著增加肾上皮细胞系NRK-52E细胞膜部分的内源性尿酸转运蛋白1水平，降低ABCG2水平，导致尿酸再吸收增加，从而导致HUA。另一方面，有研究在校正了HOMA-IR等胰岛素抵抗相关因素之后，血尿酸水平升高与NAFLD具有独立相关性[28]。

尿酸是损伤组织坏死细胞释放的内源性炎症因子，通过激活先天性免疫和获得性免疫，引起免疫系统对细胞损伤做出反应[24]。因此，NAFLD患者肝脏脂肪堆积是否引起尿酸水平增高原因，或者尿酸水平增高只是NAFLD患者肝细胞损伤的一个生物学标志物仍有待进一步的研究。

4 小结

目前，HUA在NAFLD发生和发展中的作用和机制仍然有许多不清楚的方面，应当引起足够的重视。HUA作为NAFLD的潜在致病因素，未来进一步的研究明确尿酸升高在NAFLD发生过程中的具体机制，或许可以使降尿酸治疗成为预防NAFLD的新的靶点。对于NAFLD患者，通过药物适当控制血清尿酸水平，配合生活方式改善，或许可以缓解甚至逆转NAFLD肝脏损伤，延缓疾病进展，减少病残率和病死率。相反，如果尿酸升高是机体对于NAFLD的自我保护性反应，外源性尿酸的补充或许可以成为改善NAFLD的新方法。