IgG4相关性硬化性胆管炎诊疗进展

高天宇 综述 李建军 审校

(济宁医学院临床医学院，济宁 272013；济宁医学院，济宁 272067)

IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC)是以血清IgG4浓度升高、慢性进行性梗阻性黄疸、组织中大量的IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润、胆管壁纤维化、闭塞性静脉炎为特征的一种特殊类型的胆管炎。IgG4-SC与其他胆道疾病，如胆管癌、原发性硬化性胆管炎(PSC)等在临床和影像学表现上有相似之处，常引起漏诊、误诊甚至误治。本文将对其发病机制、诊断等方面研究进展作一综述，以提高对IgG4-SC的认识。

1 IgG4-SC发展及流行病学特征

自1996年以来，国内外许多病例中都报道了“非典型性硬化性胆管炎”患者，这些患者本身既符合PSC的诊断标准，同时对类固醇激素治疗反应良好，且发病通常与自身免疫性胰腺炎(AIP)有关,故将这类疾病称为“伴自身免疫性胰腺炎的硬化性胆管炎”[1]。2003年Kamisawa等[2]首次提出IgG4相关性疾病(IgG4-RD)概念，即所谓的自身免疫性胰腺炎不再是单纯的胰腺炎，而是多灶性纤维硬化全身性病变，包括胰腺及胰腺周围组织、肝外胆管、泪腺、唾液腺、腹膜后、肾中大量IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润。2007年Bjomsson等[3]提议将IgC4-RD中的胆管损伤正式命名为IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC)。

目前，国内尚未报道IgG4-SC的流行病学研究。 根据2011年日本的一项流行病学研究[4]估计AIP总体患病率为4.6/10万人，发病率为1.4/10万人；由于在39%的AIP患者中合并IgG4-SC，因此 AIP患者中IgG4-SC的患病率为1.8/10万人，发病率为0.5/10万人。此外，2015年日本对IgG4-SC全国性调查[5]显示，在所有IgG4-SC病例中，大约90%患者同时患有IgG4-SC和AIP；IgG4-SC的总患病率约为2.0/10万人。目前IgG4-SC的发病主要以男性为主，约占所有患者的80%，平均发病年龄为60～70岁。

2 发病机制

2.1 自身免疫反应

有研究者在IgG4-RD患者的外周血和组织中发现多种Th2型细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13等，刺激B细胞增殖并产生IgG1和IgE抗体。同时，调节性T淋巴细胞(Treg细胞)也在受累组织聚集，并通过分泌IL-10诱导IgE向IgG4转换，导致组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润；其中分泌的TGF-β则可促进组织纤维化[6]。在IgG4-RD患者的组织中可发现CD4+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，这类细胞可通过表达 SLAMF7、穿孔素、颗粒酶A和B、IL-1β、TGFβ1和干扰素γ，导致 IgG4-RD慢性炎症和显著纤维化[7]。

尽管血清IgG4水平的明显升高是IgG4-RD的标志，但IgG4抗体在IgG4-RD中的作用尚不清楚。IgG4抗体具有抗炎特性。由于对免疫细胞上C1q和Fc-γ受体的亲和力有限，IgG4抗体具有较低的诱导补体激活和介导促炎性免疫反应的能力。此外，IgG4独特的分子结构，使其处于活跃的“Fab臂交换”过程，这种半分子交换(一条重链和附着于其上的一条轻链)使得IgG4具有两个不对称的抗原结合位点，不能交联抗原，因此，失去了交联抗原并形成免疫复合物的能力。此外，Shiokawa等[8]研究发现来自IgG4-RD患者的IgG1和IgG4均具有与靶组织结合的致病能力，但同时向动物体内注射IgG1和IgG4引起的胰腺损伤，较单独使用IgG1引起的损伤较轻，即IgG4在发挥作用同时可具有潜在抑制IgG1的致病活性。

2.2 基因易感性

目前从已知的AIP患者体内发现的HLA单倍型DRB1×0405以及DQB1×0401频率明显升高，DQB1序列57位点天冬氨酸被其他氨基酸替代与自身免疫性胰腺炎患者病情复发有关，提示IgG4-RD相关性疾病的发生与基因易感性有关 。

3 IgG4-SC的诊断

3.1 临床表现

IgG4-SC的典型临床表现为梗阻性黄疸， 且疾病早期常有腹部不适 、脂肪泻 、体重下降 、新发糖尿病等非特异性症状。根据国外的一份报告显示，其中约70%以上的患者可表现为梗阻性黄疸，但仍有部分患者可无明显临床症状[3]。

3.2 疾病共存

IgG4-SC是一种与AIP密切相关的特殊类型的胆管炎。在所有病例中，90%的IgG4-SC患者合并AIP，此关联有助于IgG4-SC的诊断[9]。此外，IgG4-SC还与其他系统性IgG4相关疾病相关，如IgG4相关性泪腺炎、唾液腺炎、IgG4相关性腹膜后纤维化和IgG4相关性肾病，这些关联疾病也有助于IgG4-SC的诊断[10]。

3.3 组织学表现

IgG4-SC主要累及肝内外胆管，以淋巴浆细胞浸润和纤维化为特征，导致管壁增厚，其中层状纤维化和闭塞性静脉炎是诊断IgG4-SC的重要组织学表现。根据2012年的IgG4-SC临床诊断标准[11]，如果确定以下4种情况中的3种，则可根据组织学结果确定诊断：1)淋巴浆细胞浸润；2)HPF>10 IgG4阳性浆细胞；3)层状纤维化；4)闭塞性静脉炎。

3.4 血清学

IgG4-SC患者血清IgG4升高，有助于IgG4-SC的诊断。大量IgG4阳性细胞浸润是IgG4-SC的特征，但不具特异性。特别是在PSC和一些恶性胆管胰脏疾病(如胰腺癌和胆管癌)中，血清IgG4升高(90%的IgG4-SC患者血清IgG4升高；8%～14%的胆管癌患者血清IgG4有升高;9%～22%的PSC患者血清IgG4升高)[12]。此外，在特应性皮炎、天疱疮和哮喘等情况下，血清IgG4也升高，故血清IgG4升高并不是诊断IgG4-SC的特异指标。Boonstra等[13]发现IgG4-SC中的IgG4/IgG1比值明显高于PSC，当IgG4/IgG1临界值为0.24时，其灵敏度为80%，特异性为74%，这表明IgG4/IgG1比值可用于区分PSC和IgG4-SC。

3.5 影像学检查

3.5.1胆系造影 在临床实践中，MRCP、ERCP被推荐为诊断IgG4-SC最常用的影像学检查。Tanaka[12]根据胆系造影将IgG4-SC分为4型,1型IgG 4-SC仅累及下胆管狭窄；2型IgG4-SC狭窄分布于肝内、肝外胆管，并进一步分为两种亚型：2a型，以肝内胆管狭窄为特征，并伴有狭窄前扩张；2b型肝内胆管狭窄，无狭窄前扩张，胆管分支减少；3型IgG4-SC以肝门部病变狭窄和下胆管狭窄为特征；4型IgG4-SC仅在肝门部病变处表现为胆管狭窄。2015年日本进行的一项全国调查[5]报告，IgG4-SC的发生率分别为64%(1型)、5%(2a型)、8%(2b型)、10%(3型)和10%(4型)。IgG4-SC的特征性胆管造影主要表现为胆管狭窄和汇合性狭窄后扩张。此外，胆管造影不能有效鉴别3型、4型IgG4-SC与肝门部胆管癌，但可以通过内镜检查，如IDUS、Vater壶腹活检与胆管癌鉴别。

3.5.2IDUS胆管腔内超声 IgG4-SC IDUS主要表现为胆管非狭窄处环状对称壁增厚，内外缘光滑，胆管狭窄内回声均匀；相比之下，胆管癌的非狭窄部位由于没有癌变浸润而未见胆管壁增厚。PSC的典型IDUS表现为不规则的内缘、憩室样外袋和三层消失[15-17]。这些结果与IgG4-SC的结果不同，故建议将IDUS用于胆管癌、PSC鉴别诊断。而且IDUS应在胆管引流前进行，因为胆管引流通常会引起胆管的机械性炎症。

3.6 内镜下Vater壶腹活检

根据国际公认诊断标准，内镜下从壶腹部收取标本的组织学检查可有助于AIP的诊断。虽然在IgG4-RD中Vater壶腹尚无一致的诊断标准，但如果有典型的内镜表现，如Vater壶腹肿胀并伴有帽状隆起和活检病理结果提示大量IgG4阳性浆细胞浸润，则可作为诊断依据[18]。而且有研究发现[19]在与AIP相关的IgG4-SC患者中，40%～80%的患者内窥镜检查结果提示Vater壶腹肿胀和IgG4阳性浆细胞浸润丰富。因此，壶腹活检是有参考价值的。

3.7 类固醇试验诊断

根据日本的一项全国性调查，约88%的IgG4-SC患者接受了类固醇治疗，其有效率约为90%，故类固醇治疗被推荐为IgG4-RD的标准治疗[20]。因此，可通过类固醇试验来诊断IgG4-SC，即在注射0.4～0.6mg/kg类固醇1～2周后，通过获得的血清资料及ERCP、MRCP胆管图像来评估诊断。在缺乏改善的情况下，则建议重新评估，包括切除疑似癌症的病例。

3.8 临床诊断标准

根据2012年日本IgG4-SC的临床诊断标准，在满足以下条件的情况下即可诊断为IgG4-SC，1)胆道影像学特征性表现；2)血清IgG4水平升高；3)除胆道疾病外，其他与IgG 4相关的疾病并存；4)具有特征性的组织病理学特征。但由于有时难以从IgG4-SC患者获得足够的活检标本，因此，评价类固醇治疗的疗效是诊断IgG4-SC的一个额外标准。但类固醇治疗的效果应该谨慎评估，因为一些恶性病变在服用类固醇后症状会有所改善，如果临床上无法排除类固醇治疗后的肿瘤，应进行重新评估以排除恶性胆管胰脏疾病。

4 治疗

4.1 激素治疗

根据日本的一项全国性调查，约88%的IgG4-SC患者接受了类固醇治疗，其有效率约为90%，故类固醇治疗被推荐为IgG4-RD的标准治疗[21]。日本AIP临床指南标准[22]建议口服强的松龙0.6mg/kg/d(30～40mg/d)用于初次缓解，诱导治疗2～4周；并建议在诱导缓解后每1～2周将强的松龙的剂量减少5mg。逐渐减小至5mg/d，并维持2～3个月。通过实验室检测和影像学检查(如超声、CT或MRCP)评估类固醇的疗效。然而，考虑到激素的副作用，在短期内停止类固醇治疗是国内的普遍做法。Karlsen等[23]对49例AIP的患者进行了一项随机对照试验，比较了维持治疗组(5～7.5mg/d)与26周内停止治疗组，结果发现3年内前者复发率为23.3%，后者为57.9%，长期维持治疗组复发率明显降低，且无严重类固醇相关不良事件发生。根据这些研究结果，建议长期维持治疗应超过3年，并可在类固醇激素缓解期维持3年后，通过监测症状和体征、生化指标、IgG4水平和影像学表现(如超声、CT、MRCP、ERCP)的基础上，停止激素使用。

4.2 胆道支架引流

根据国际共识指导声明，近端胆道狭窄及相关症状性IgG4-RD，在类固醇激素应用的基础上可联合胆道支架引流[24-25]。 但2016年Bi等[26]在对15名AIP患者的研究中发现，在没有胆道支架引流的情况下，仅用类固醇治疗梗阻性黄疸是安全有效的，即在开始服用类固醇后平均第4天(1～14d)患者的血清肝功各项指标迅速下降。因此，建议在肝胆外科的专家严密监测下，对诊断明确的梗阻性黄疸的AIP患者可单独使用类固醇治疗，从而避免ERCP及其潜在的并发症，如胰腺炎。但考虑到该研究的样本数量较小，且存在一定误差可能，建议应进行更大样本的数据分析。

4.3 复发治疗

对于IgG4-SC的复发，再次给药和增加类固醇的剂量都被证明是治疗复发患者的有效方法。在欧美国家，除了重新使用类固醇外，免疫调节药物如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤也被作为保留药物，用于治疗IgG4-SC患者的复发[27]。然而，附加免疫调节剂在缩短复发时间方面的效果尚不确定，而且这些药物具有一定的副作用，使用时应谨慎。此外，利妥昔单抗也用于IgG4-SC患者的复发，其主要针对的是CD20阳性B细胞的单克隆抗体 ，通过耗竭产生IgG4的B细胞发挥作用，主要用于对糖皮质激素、免疫抑制剂不耐受或症状不缓解的患者[28]。

5 展望

近几年，对IgG4-SC的临床表现 、影像学特征及组织病理特点的研究已取得很大进展，国际达成共识并已提出了最新诊断标准，这对其诊断的规范和完善具有重要意义 。然而IgG4-SC的病因和发病机制尚未明确，且我国针对IgG4-SC的研究和报道相对较少，缺乏可靠的大样本试验数据研究 ，对IgG4-SC疾病存在认识不足，临床易误诊，因此仍需要进行深入的研究，从而提高对该病的诊断及治疗水平。