人工智能对肝癌患者预后预测的研究进展

史 斌，王建立

解放军总医院第三医学中心 器官移植科，灾害救援医学北京市重点实验室，北京 100039

肝 细胞癌 (hepatocellular carcinoma，HCC)是我国常见的恶性肿瘤，据统计每年新发肝癌病例约37万，病死率约88%，已成为我国第2位恶性肿瘤致死原因，严重影响人们的身体健康[1-2]。外科手术如肝移植仍然是治疗早期肝癌的最有效方法，中晚期肝癌一般采取经肝动脉化疗栓塞术(transhepatic arterial chemoembolization，TACE)、射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)、靶向治疗、免疫治疗[3-4]。如何评估治疗效果，提高预测预后水平，改善患者生活质量，延长患者生命周期是亟待解决的重大问题。

人工智能由早期的逻辑推理、中期的专家系统，发展至今天的机器学习。随着计算机处理和存储功能越来越强大，研究人员开发了机器学习技术以模仿人脑学习的方式。第一个机器学习人工智能依靠人类专家来标记系统训练的数据(如诊断)和识别重要特征(如发现)，机器学习对数据的特征进行加权。随着计算能力的不断提高，研究者开始发展深度学习技术，即人们给训练数据贴标签，直接从数据中学习特征和权重。机器学习的目标与传统的统计分析一样，即做出如关于新疗法功效的预测、识别模式(如出于健康决策的目的)[5-6]。机器学习的方法与传统统计方法非常相似，包括摘要统计、数据图、正态分布模型和回归方法。但机器学习方法对临床数据分析非常方便，主要体现在：1)可以处理大量而且复杂的数据；2)比传统的统计方法更灵活；3)提供给用户便捷式的菜单说明，并且没有很多语法。其局限性：机器学习方法并不总是符合科学标准，并且必须谨慎对待来自机器学习结果的未来数据的预测。生存预测包括分析大量的临床数据，从这些数据中建立模型并验证，从而预测出患者的生存状态[7-8]。HCC预后的鉴定非常重要，因为它可以为患者提供准确的预后预测和更好的治疗体验[9]。现将人工智能对肝癌手术切除、肝动脉化疗栓塞、射频消融、肝移植、靶向治疗、放射治疗、综合治疗等预后预测的研究进展进行综述。

1 部分肝切除术

1995年Hamamoto等[10]开展机器学习对HCC部分肝切除术后的预测研究，从而确定机器学习对预测的价值。随后研究人员在HCC部分肝切除术后患者生活质量、无瘤生存时间和总生存时间方面做了大量研究，结果显示机器学习能够准确地进行预后预测，优于传统的分析方法[11-22]。

研究发现，机器学习联合影像学、病理学可以对HCC部分肝切除术后进行有效评估和精准预测。Ji等[23]基于机器学习的增强CT检查结果可以准确预测HCC患者部分肝切除术后的复发情况。Qiu等[24]评估CpG甲基化在预测早期肝癌患者复发中的有效性，采用机器学习算法选择重要的CpG指标，结果表明CpG甲基化是非常好的预测标志物。Cucchetti等[25]基于HCC核分级和微血管浸润数据，采用人工神经网络建立预测模型，结果显示与传统的线性模型相比，人工神经网络根据术前变量更准确地识别HCC核分级和微血管浸润，为临床提供治疗依据。另外，Lei等[26]运用机器学习准确预测HCC切除术后急性肾损伤。年龄、胆固醇水平、肿瘤大小，手术时间和血小板是影响术后急性肾损伤的主要因素。

2 肝动脉化疗栓塞术

深度学习(deep learning，DL)是机器学习发展的一个新方向，正在影响人类生活的各个领域，并逐渐成为日常使用的工具。DL的强大之处在于它可以模仿人脑神经元的活动。因此，它像人脑一样，可以学习和识别数字模式的图像。Liu等[27]基于深度学习的增强超声检查方法学习准确预测HCC患者经TACE后的治疗效果。Abajian等[28-29]运用机器学习人工智能预测HCC经TACE治疗后的效果，结果显示深度学习可以很好地预测治疗效果。Peng等[30]利用卷积神经网络通过CT成像有效预测HCC经TACE后的治疗反应。因此，深度学习模型可以很好地预测TACE治疗的反应，为临床医生更加高效地选择手术病例提供依据。

研究发现，朴素贝叶斯算法可以有效提高HCC患者经TACE治疗后生存期预测准确性[31]。Ingrisch等[32]研究发现随机森林是一种用于预测整体生存简单而有效的方法。Mähringer-Kunz等[33]运用神经网络能有效预测HCC患者经TACE治疗后的生存情况。Zhong等[34]基于白蛋白-胆红素和Child-Pugh评分系统建立人工神经网络模型，该模型在评估疗效方面表现出良好的特性。Morshid等[35]采用机器学习算法比较分析HCC经肝动脉化疗栓塞前的CT图像特征和临床因素，使用巴塞罗那森林肝癌(BCLC)分期结合定量图像特征与单独使用BCLC分期的随机森林分类器来预测对TACE的反应。结果显示结合使用BCLC分期和定量图像特征，模型的预测准确率为74.2%，而单独使用BCLC分期则为62.9%。

3 射频消融术

经皮射频消融术是一种微创技术，通过加热破坏肿瘤细胞，由于肿瘤消融不完全导致HCC复发的可能性使得介入治疗后必须定期随访观察。Divya和Radha[36]采用机器学习方法对HCC和非HCC患者进行有效分类，其在准确性、特异性、敏感度方面均具有良好的性能。Wu等[37]采用人工神经网络评估HCC患者射频消融后无病生存情况，取得满意的效果。Marvasti等[38]对来自CT采集的RFA消融区域进行了半自动分割以支持视觉检查，采用一种交互式绘制方法进行定量和定性分析，结果表明视觉反馈和交互性绘制方法非常适合临床工作。Liang等[39]利用机器学习算法对经RFA治疗的HCC患者建立复发预测模型，结果显示该模型平均敏感度、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值和ROC曲线下面积分别为67%、86%、82%、69%、90%和0.69。支持向量机模型可以预测高危复发的患者，对其进行密切随访。

4 肝移植术

肝移植术是HCC最有效的治疗方法。研究表明，采用神经网络可以对HCC患者进行有效术前评估[40]。Rodriguez-Luna等[41]运用人工神经网络结合了微卫星突变/缺失的基因分型可以准确预测HCC肝移植术后肿瘤复发。Zhang等[42]运用多层感知器神经网络预测HCC受者术后1年、2年和5年的死亡风险，结果表明移植后的预测是一个多维的、非线性的变化过程，多层感知器可以在预测HCC患者移植后死亡风险方面达到很高的准确性。Marsh等[43]基于敏感变量构建人工神经网络将患者分为三种类型：1)不会复发且不需要辅助治疗；2)会复发需要术后化疗；3)有可能会复发且可以通过辅助化疗预防复发。之后该研究团队利用人工网络模型和经典pTNM病理学分类系统选择最合适的移植对象，最大程度地减少因术后复发而造成的供体器官损失[44]。

5 靶向治疗、放射治疗

Yang等[45]基于基因表达谱采用支持向量机对HCC靶向药物进行分类，识别敏感基因，预测治疗有效性，进行生物学验证。使用支持向量机预测几种HCC敏感抑制剂，如格尔德霉素、阿维斯霉素(HSP90抑制剂)和多柔比星(化学治疗药物)。

HCC精确放疗后乙型肝炎病毒(HBV)再激活的原因仍然不是很清楚。国内学者围绕此问题做了一些研究工作发现BP神经网络、遗传算法、SVM、近邻成分分析均可以很好地对HBV再激活进行分类预测[46-49]。

6 综合治疗

机器学习在肝癌综合治疗方面表现出很好的优势。罗保平等[50]将人工神经网络应用于晚期HCC的治疗，设计切实有效的治疗方案，最大化使患者获益。Vitale等[51]探讨ITA.LI.CA预后变量(肿瘤分期、临床表现、Child-Pugh评分和甲胎蛋白)与HCC患者的治疗选择和生存结果之间的关系，收集4 867例接受6种主要治疗策略(肝移植、肝切除、射频消融、肝动脉栓塞、索拉非尼和支持治疗)的HCC患者，使用机器学习方法并计算治疗权重的逆概率。开发一个逆概率加权法多变量生存模型，包括ITA.LI.CA的预后变量、治疗时间和治疗策略。结果显示，该多元模型可以预测每种治疗方法的中位生存期。

7 其他

将预后变量与治疗选择联系起来最好的方法是分析大量HCC患者的临床数据，以治疗选择为主要终点，确定基本治疗方案，建立以数据为基础的HCC治疗时间表。Yau等[52]应用基于分类和回归法，将主要治疗决策规则与香港HCC分期联系起来，结果显示该方法更积极有效。Dvorchik等[53]回顾性分析HCC最常用的预后模型与统计方法，大致分为四类：生存分析、人工神经网络、方差分析和聚类分析。生存方法(如Cox比例风险模型)通常用于评估患者生存或癌症复发的危险因素，人工神经网络(如反向传播网络)可用于HCC复发的预测，方差分析和聚类分析是微阵列技术中最常用的统计工具，微阵列技术又是研究人员最受欢迎的工具之一。

8 小结与展望

综上所述，人工智能在肝癌治疗领域表现出强有力的优势和性能，逐渐成为临床医学的主流。电脑与人脑最大的区别在于它永不疲倦，永远可以高效的运转和计算。人工智能的预后预测不是目的，真正的目的是通过不同的预测采取不同的治疗方法来改善患者的预后，高风险的有血清学提示而无影像学证实的HCC应积极进行化疗或靶向治疗，高风险的有影像学证实的HCC应积极进行TACE治疗或射频消融治疗或行肝移植术。低风险的HCC可定期随访观察。人工智能在预后预测评估准确性方面远远超过传统方法。随着机器学习、大数据和互联网的不断发展，人工智能正在改变临床医生的思维方式，完善诊断流程，优化治疗方案，精准预后评估，从而改善治疗效果，更好地造福于广大肝癌患者。