1例老年房颤卒中患者颈部支架术后抗栓药的案例分析

李文艳 ，李招凤 ，李静 ，罗美凤

（1.南昌市第一医院药剂科，南昌 330008；2.复旦大学附属中山医院药学部，上海 200000）

心房颤动（atrial fibrillation，AF）引起血栓栓塞和颈内动脉支架术（carotid artery stenting，CAS）术后血栓栓塞是导致缺血性脑卒中的两个重要独立危险因素。这两个危险因素导致的二次缺血性脑卒中明显增加神经功能障碍加重、致残，并使死亡率风险。为了预防缺血性脑卒中复发，长期抗栓治疗、改善患者依从性至关重要[1]。本文通过一例房颤脑卒中患者CAS术后的抗栓治疗进行分析讨论，为临床提供借鉴参考。

1 病例资料

患者，男，66岁，心悸半年余，加重1周，突发左侧肢体无力1h入院，半年来反复心悸，2019年7月就诊。心电图示：房颤1周前自觉心悸加重，心率快而明显不齐，1h前左侧肢体无力，行走不稳，左上肢上抬困难，伸舌左偏，言语含糊，有小便失禁；急诊心电图示：房颤。急诊头颅CT示：未见出血。急诊诊断：⑴房颤；⑵脑梗死。既往：家属诉患者自幼心脏病史，心律不齐，但无明显不适，未予治疗。2016年脑梗死个史，2019年7月房颤、再发脑梗死入院治疗（具体不详）。2019年7月底出院后规律口服阿托伐他汀钙40mg qd，华法林1.5mg qd，美托洛尔23.75mg qd，家属诉近2个月以来口服华法林后监测PT国际化标准比率（INR）有3次达标，3次未达标，具体不详。

吸烟史40余年，近3-4年平均每天3-4支/天，戒烟2个月；有饮白酒史40余年，近3年饮啤酒，近2个月节假日偶服啤酒100ml。否认食物、药物过敏史。

入院查体：T 36.0℃，P 78次/min，R 20 次/min，BP 118/68mmHg。神清，查体合作，心界不大，心率78次/min，律不齐，第一心音强弱不等。言语含糊；双侧颈内动脉及锁骨下动脉可闻及血管杂音。左侧肢体肌力减弱，余未见明显异常，美国卒中量表（NIHSS）评分9分。实验室检查：凝血功能检查：INR：1.27，血常规未见明显异常，心电图示：房颤。

诊疗经过：第1天（2019年10月8日）入院2h急诊血管造影报告单示：右颈内开口中度狭窄，狭窄率约65%，右颈总动脉远端闭塞；左椎动脉开口中度狭窄，血流向前减慢，狭窄率约65%，左侧大脑中动脉M1远端闭塞。行血管内机械取栓手术+颈动脉架术，植入颈部支架一枚，给予美托洛尔缓释片23.75mg qd po，阿托伐他汀钙片40mg qd po、依达拉奉注射液30ml qd ivgtt，药物治疗。入院第2天（10 月 9 日）INR：1.22，氯吡格雷 CYP2C19 基因多态性报告示：CYP2C19*2/*2，血常规、肝肾功能未见明显异常，大小便常规未见明显异常。入院第4天（10月11日）患者无明显心悸，肢体无力症状明显改善；考虑患者2019年7月出院后能监测INR，但达标率低，拟新型口服抗凝药（NOAC）抗凝治疗。但患者诉经济困难，无法承担NOAC药费，并表示会积极配合医生检查，临床药师建议可继续华法林抗凝，但需密切监测INR，根据INR调整华法林剂量，并进行了相关用药教育。患者入院NIHSS：9分，建议第6天开始小剂量1.5mg qd po服用，医生认为患者栓塞风险大，拟以大剂量4.5mg qd开始服用，尽快INR达到2-3；监测患者INR及出血情况。今日加用阿司匹林肠溶片100mg qd po、氯吡格雷片300mg qd po抗血小板治疗；INR：1.24，华法林片4.5mg qd po抗凝。患者氯吡格雷CYP2C19*2*2，请临床药师会诊抗血小板药物调整，临床药师建议氯吡格雷基因抵抗影响疗效，建议将氯吡格雷换用西洛他唑，建议被采纳。余治疗不变。入院第5天（10月12日）患者未诉不适，INR：1.19；颈动脉彩超：右侧颈动脉支架植入术后；双侧颈动脉内中膜增厚并斑块（多发）；右侧颈动脉球部管径局部狭窄（50%-69%）右侧颈动内脉管径局部狭窄（50%-69%）；右侧锁骨下动脉斑块；今日给予西洛他唑片100mg bid po替代氯吡格雷片治疗，余治疗不变，入院第6天 （10月13日）INR：1.33；入院第 7 天（10 月 14 日）INR：1.62；入院第8天（10月15日）患者诉前两天早上各有1次流鼻血，量少，今日未出现。INR：1.8，临床药师告诉患者不必担心，暂时观察，如有再出血立即告知医生。入院第 9天（10月 16日）；INR：2.19；将华法林片剂量调整为3.75mg qd po，入院第10天（10月17日）INR：2.32，血常规、肝肾功能未见明显异常，二便常规未见明显异常。入院第11天（10月18日）患者病情好转，INR：2.7，故将华法林片调整为3mg qd po，予以出院。临床药师建议出院2d后到医院复查INR。

2 讨论

2.1 患者抗栓方案的制定 AF可以增加患者的死亡率，合并CAS术后和复发卒中者发生房颤比单独房颤发作者的年死率可增加亡2-7倍[2]。AF患者长期和短期发作均会使心房和全身凝血系统激活，需要进行抗凝治疗[3，4，5]。

患者右颈内动脉开口处、左椎开口处，大脑中动脉等多血管、开口处病变，还伴有颈部血流减慢、双侧颈内多发斑块、CAS手术对颈部内膜损伤及氯吡格雷药物抵抗。这些均使患者CAS术后栓塞风险增高，CAS术后以支架内新生动脉粥样硬化斑块形成及破裂为主，需要抗血小板治疗[6]。

AF患者预防血栓栓塞需要评估脑卒中和系统性栓塞危险，目前应用最广泛的是CHA2DS2-VASc栓塞评分，其能准确预测栓塞事件；≥2分为栓塞高危人群，需抗凝治疗。患者CHA2DS2-VASc：4分，为栓塞高危人群[2]。抗凝治疗前还需对患者进行抗凝出血危险评估，常用的工具是HASBLED出血评分系统，≥2分为出血高危人群；患者HAS-BLED：3分，为出血高危人群[2]。患者既是栓塞高危人群又是出血高危人群，其具备抗凝治疗的适应证应进行抗凝治疗，因为这些高危人群接受抗凝治疗的临床净获益可能更大[7]。患者无肝肾功能异常、用药简单，可选用华法林或新型口服抗凝药（NOAC）。华法林为维生素K及其衍生物抑制剂，可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低64%[4]。NOAC抗凝药效果与华法林相当，缺点是价格贵。由于经济因素，患者一直服用华法林，自诉定期复查INR。考虑患者需要终身服用抗凝药的依从性问题及患者的诉求，临床药师建议华法林抗凝治疗，每天固定时间服用。患者是急性缺血性卒中患者，需根据患者病情严重程度（NIHSS评分）启动抗凝治疗，建议中度卒中（NIHSS 8～16分），第6天启动抗凝药物治疗[8]。患者NIHSS评分：9分，临床药师建议患者入院的第6天开始抗凝治疗，并根据INR调整剂量。考虑患者栓塞风险高，华法林1.5mg qd po达标率低，预防血栓栓塞效果差；临床药师建议应从小剂量3mg qd po开始，3d后根据INR调整剂量。但医生认为患者房颤伴CAS术后栓塞风险大，故在第4天给予患者华法林4.5mg qd po大剂量口服，密切监测INR和观察患者有无不良反应。

患者CAS术后还需要二联抗血小板治疗（DAPT），以减少患者颈部支架内血栓栓塞风险[6]。患者氯吡格雷基因报告示：CYP2C19*2*2，慢代谢型（PM）。氯吡格雷是一种无活性的前药，需要通过CYP2C19转化成活性代谢物，在代谢过程任何一个环节都可能产生抵抗，文献报道氯吡格雷的抵抗在亚洲人中发生率较高[7]。CYP2C19基因多态位点中，CYP2C19*2、CYP2C19*3称为失功能等位基因，这2个基因与氯吡格雷的抗血小板反应变异性密切相关[6，9]。考虑患者氯吡格雷基因慢代谢型，首剂给予氯吡格雷300mg qd po，临床药师建议行血栓弹力图检查[10]，评估是否增加氯吡格雷剂量达到抗血小板抑制率，因未进行检查而无法评估。有研究发现患者这种CYP2C2*2纯合子药物抵抗人群，通过增加剂量并不能增加抗血小板活性，在双抗治疗脑卒中发生率也未显著降低，并增加栓塞风险 2～3 倍[7，11，12，13]。 脑卒中指南未提及氯吡格雷抵抗的干预措施，临床药师需要评估氯吡格雷替代治疗方案。与氯吡格雷相比，普拉格雷或替格瑞洛主要的不良反应主要是颅内出血的风险更高，应当避免使用这两种药作为三联治疗的一部分，除非明确必需这两种药物 （如在阿司匹林加氯吡格雷时发生支架内血栓）[14，15]。而与氯吡格雷相比，西洛他唑出血风险更少，能减缓患者的右颈总动脉和大脑中动脉闭塞进展，降低卒中复发危险41.7%[16]。在亚洲人群西洛他唑与氯吡格雷疗效同等，对于患者这种颅外需要进行抗血小板治疗的人群，且明确氯吡格雷基因抵抗的可以考虑给予西洛他唑，推荐西洛他唑100mg bid po，该剂量出血并发症风险更低，安全性更高[17-21]。临床药师建议西洛他唑替代氯吡格雷，西洛他唑100mg bid po，建议被采纳。

患者目前抗栓治疗三联抗栓 （抗凝+DAPT），从理论上讲，三联抗栓治疗强度越大，疗程越长，血栓事件的风险则越低。但实际上，三联抗栓叠加出血风险。为减少出血事件的发生，临床药师要评估三联抗栓疗程的获益风险比。患者栓塞评分（4分）高于出血评分（3分），抗栓治疗和预防出血两手都要抓。国外对于患者这种AF伴CAS术后有出血高危人群建议4周三联抗栓，INR控制在2～2.5；1个月后NOAC或华法林+阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓至少 12 个月[5，22，23]。 国内同样推荐三联抗栓治疗至少4周，INR应控制在2.0～2.5，但对于1个月后的抗栓治疗未提及[2，7]。根据患者情况结合文献，临床药师建议患者4周的三联抗栓疗，如无严重出血事件，再进行12个月的华法林+阿司匹林或西洛他唑二联抗栓治疗，INR调至2～2.5，用药过程密切监测有无不良反应。

2.2 抗栓管理 患者2个月前开始服用华法林1.5mg qd po，门诊监测次数少，INR达标率＜65%，增加栓塞、严重出血和死亡率风险[5]。临床药师建议患者：⑴准备记录本：记录患者每次INR值，每日服药名称、剂量、时间、保健品名称及饮食菜单，复诊时交给医生或临床药师查阅，寻找INR不稳定原因，并纠正不良因素；⑵加强监测INR，患者INR达标率低，需每周2-3次监测INR，待稳定（连续两次INR在2-3之间）后可1周1次，再稳定后改两周1次，稳定达标后至少4周1次[2]。患者入院第4天给予华法林，入院第7-9天INR1.62呈逐渐上升趋势，剂量暂不调整，第10天INR上升较快，降低华法林剂量的15%，患者出院前INR2.7，降低约15-20%剂量[2]。患者目前INR不稳定，建议患者出院2日后复查INR，使INR稳定在2.0-2.5。

患者入院第6和第7天少量流鼻血，考虑患者现在服用三联抗栓治疗，这可能是导致患者流鼻血的原因；但是患者也是栓塞高危人群，不宜停用抗栓药物治疗。患者鼻出血属于轻微出血，包括牙龈出血和皮肤黏膜淤斑都属于轻微出血，无需停药，临床药师告诉患者这些用抗栓药后的不良反应，嘱患者再有类似症状应记录出血时间及出血量，不可自行停药，及时就医。如出现严重出血，包括肉眼可见血尿、大便变黑，柏油样，头痛等，立即至最近医院就医。

本病例是1例AF导致脑卒中并急诊行ACS手术，住院发现氯吡格雷基因抵抗的案例；请临床药师会诊调整三联抗栓治疗方案。经血栓栓塞和出血风险评估，结合患者治疗依从性和意愿，临床药师建议给予华法林、阿司匹林、西洛他唑三联抗栓治疗，疗程建议4周；如无严重出血事件，再进行12个月的华法林+阿司匹林或西洛他唑二联抗栓治疗，INR安全范围调整为2～2.5，并对患者进行了药学监护和用药指导，患者INR经剂量调整后逐渐达，好转出院，门诊随访监测INR和调整药物。针对这种高危患者需个体化选择抗栓治疗方案，临床药师需要加强与医生沟通交流，促进合理用药，减少不良事件的发生，使临床获益最大化。