沙利度胺治疗恶性肿瘤的研究进展

崔冰冰，邵 鹏，马慧萍，姜专基

沙利度胺(thalidomide， THD)于1954年在西德合成，被广泛用于欧洲妊娠女性晨吐，随后发现其具有严重的致畸作用而被市场禁用。随着科研的进步，老药新用逐渐成为药学研究的热点。通过对THD药理学的研究，发现其具有免疫调剂及抑制血管内皮生成等作用，通过多组研究报道评价其在多种免疫及肿瘤疾病中的作用。本文就THD在人类治疗恶性肿瘤中的作用及药理学特点进行综述。现报告如下。

1 药理作用

1.1抗肿瘤血管内皮生成作用 由于肿瘤病灶在转移和细胞恶变过程中，与肿瘤细胞和血管内皮细胞的黏连及血管的生成有直接的关系，因此血浆血管内皮生长因子(VEGF) 是促成肿瘤血管生成的因子[1-3]。张鹏等[3]研究显示，沙利度胺联合EP方案治疗广泛期小细胞肺癌，可以有效降低患者的VEGF水平。南海峰和丁磊[4]通过研究消癌平联合THD对中晚期食管癌患者VEGF及VEGF-1的影响，发现消癌平注射液联合THD辅助放化疗可以显著抑制患者 VEGF 及其受体表达。施倩[5]通过体外研究显示，THD可以抑制VEGF表达，且具有剂量依赖性。文献报道，THD在原发性肝癌、胃癌等疾病中均有抑制VEGF的作用[6-8]。恶性肿瘤常伴有大量新生血管生成，因此降低VEGF是影响肿瘤治疗效果的重要因素。

1.2免疫抑制与抗炎作用 THD属免疫调节剂，可显著下调肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，同时调节其他细胞因子的水平和机体的免疫状态[9-10]。Tavares等[11]通过对31例患者(肺结核12例，结节病3例，肺癌5例，慢性支气管炎5例，肺炎6例)行支气管肺泡灌洗获得的肺泡巨噬细胞，对照组患者给予TNF-α+脂多糖，试验组患者给予TNF-α+脂多糖+THD，结果发现试验组TNF-α 显著下降。Gu等[12]研究显示THD可降低骨癌小鼠TNF-α，减弱的骨癌诱发机械性疼痛。通过细胞和动物实验显示，THD可显著下降细胞因子[TNF-α、白介素-6(IL-6)]，且呈浓度依赖性[13-14]。另外有研究表明，该药虽降低TNF-α的生成，但是对细胞无毒性作用，该特点区别于其他降TNF-α药物[15-16]。环氧化酶(COX-2)是催化花生四烯酸产生前列腺素的关键酶，Du等[17]研究结果显示，THD仅降低了COX-2，对COX-1没有影响。同时有其他文献也证明THD可以降低脂多糖诱导的COX-2[18]。

1.3诱导肿瘤细胞凋亡 目前研究认为，细胞过度增殖和凋亡受阻是影响肿瘤发病机制中的两个重要途径[19]。半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(caspase)参与的级联反应是引发细胞凋亡机制最关键的环节之一，其中caspase-3与细胞凋亡的关系最为密切[20-21]。同时，B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)是caspase-3的底物，caspase-3裂解Bcl-2，裂解产物激活下游级联反应，从线粒体释放各种凋亡介质以及激活caspase来启动细胞凋亡的执行[20,22-24]。李军霞等[25]通过对人肝癌细胞株SMMC-7721荷瘤荷瘤鼠移植瘤检测其抑瘤率、caspase-3表达及细胞凋亡数，比较THD组与对照组间的差异，结果显示THD组抑瘤率为24.6%，且模型瘤体细胞凋亡数及caspase-3阳性率均高于对照组，说明THD可能是通过激活caspase-3的表达引起肿瘤细胞凋亡。孙媛和李青山[26]报道，与空白对照组相比THD组增强了caspase-3的表达，人肝癌HepG2抑制率具有统计学差异，且在THD结合FOLFOX的情况下肿瘤抑制率更高。以上研究结果均表明THD具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，并且caspase-3和Bcl-2参与THD诱导细胞凋亡机制。

2 THD治疗恶性肿瘤的临床研究

2.1多发性骨髓瘤(MM) MM是浆细胞性恶性血液肿瘤，在血液恶性肿瘤中的发病率约为10%[27]。美国FDA于2006年5月批准THD联合地塞米松用于MM的治疗。Rajkumar[28]研究显示，实验组(THD联合地塞米松)治疗MM的总响应率是对照组(地塞米松)的3倍，联合使用THD的临床疗效更优。王珊等[27]将56例MM患者分为观察组(THD联合VAD)与对照组(VAD)，2组患者治疗4个周期后进行临床疗效评价，发现观察组治疗总有效率显著高于对照组，且2组不良反应发生率无显著性差异。张芙蓉[29]研究同样显示，THD联合VAD的临床疗效优于单用VAD组，并且在生存质量方面，联合THD组各项指标得分均比对照组高。随着对THD的深入研究，发现不同剂量THD治疗MM的临床疗效无统计学差异，但是小剂量(100 mg/d)使用THD患者的不良反应率低于标准剂量组[30-31]。以上研究均表明THD联合化疗对于MM的治疗使患者具有更大的获益，但是在使用过程中更倾向于小剂量使用该药。

2.2实体瘤

2.2.1大肠癌：Govindarajan等[32-33]通过伊立替康(325～350 mg/m2)联合THD(400 mg/d)二线治疗15例结肠癌患者，发现THD可消除伊立替康的剂量限制性胃肠道毒副反应，特别是恶心、腹泻症状。钟妮等[34]研究THD联合放疗对直肠癌术后老年患者生活质量的影响，发现联合组的睡眠与饮食改善率均显著高于单纯放疗组，2组间不良反应发生率无显著性差异。经调查发现，FOLFOX4方案联合THD治疗对发生转移的大肠癌患者疗效更优[35-36]。李恩君等[35]应用FOLFOX4方案联合THD治疗肠癌肝转移患者总有效率为65.63%，生存期为6～14个月，疗效满意且毒副反应较轻。THD联合化疗对大肠癌的治疗总有效率较好，可提高患者的生活质量，为临床用药提供了新思路[35-37]。

2.2.2胃癌：崔秀卿等[38]分析了联合组(THD+奥沙利铂+卡培他滨)与化疗组(奥沙利铂+卡培他滨)治疗65例晚期胃癌的临床疗效，联合组与化疗组的治疗总有效率比较差异虽无统计学意义，但联合组治疗总有效率(54.5%)大于化疗组(43.7%)，同时联合组的疾病控制率、KPS评分改善率均优于化疗组。另有文献报道，该方案治疗胃癌术后淋巴结转移效果较好，毒副反应可耐受[39]。联合THD可改善胃癌患者的生活质量，提高临床受益，耐受性好，其疗效值得进一步探究[38-41]。

2.2.3肝癌：一项回顾性分析共收录53例至少接受2月THD治疗的肝癌患者，结果显示11.3% 的患者证实缓解，疾病控制率为28.3%，总生存率中位数为10.5个月[42]。30.2% 患者甲胎蛋白水平从基线下降了50%以上，表明较好的应答率(31.3%)、疾病控制率(43.8%)和总生存时间(20.7 月)[43]。熊蓓蓓[44]利用肝动脉化疗栓塞术(TACE)序贯THD，分为观察组(TACE+THD)和对照组(TACE)，THD剂量在无不良耐受情况下由100 mg/d升至200 mg/d，连续口服3个月，结果显示观察组治疗总有效率显著高于对照组，治疗后观察组 VEGF、甲胎蛋白均低于对照组。患者受TACE治疗后及肿瘤组织在缺氧条件下，VEGF可诱发肿瘤微血管不断增生，THD可降低VEGF的生成及表达，两者结合可提高肝癌患者治疗总有效率、延长患者生存期及预防术后病灶转移等意义[44-45]。

2.2.4肺癌：Li和Huang[46]应用THD联合化疗治疗14例晚期肺癌患者(12例非小细胞肺癌和2例小细胞肺癌)，THD夜间给药100 mg/d，结果发现12例患者出现疾病进展，2例患者出现疾病稳定；对其不良反应的研究发现，28.5%的患者出现1～2级骨髓抑制，35.7%出现1～2级肝酶升高，14.3% 出现1级胃肠道不良反应，研究中未发生与治疗相关的死亡。陈荣辉等[47]收治44例非小细胞肺癌患者，分为对照组(吉西他滨+顺铂)与观察组(THD+吉西他滨+顺铂)，结果显示2组临床疗效和不良反应无统计学差异，但观察组炎性因子(IL-2、IL-12、IFN-γ )显著高于对照组，VEGF水平低于对照组。肺癌进展期会导致VEGF水平升高，炎性因子水平下降，增加肿瘤血管内皮生长作用，加速肿瘤细胞的扩散及转移，该药通过抑制VEGF水平，阻碍细胞生长，使晚期肺癌的治疗有更好的获益[47]。

2.2.5肾癌：由于肾细胞癌和肾细胞癌的高度血管性质及在转移期对化疗的抵抗力，结合THD的抑制血管内皮生长因子和免疫调节作用，研究THD作为一种靶向药治疗肾癌转移患者中的临床疗效。在对THD的Ⅱ期临床研究中发现大剂量使用THD会造成毒副反应增加(疲劳、嗜睡、便秘)，若剂量过大还有可能造成患者死亡[48-49]。使用THD小剂量(200 mg/d)与高剂量(800～1200 mg/d)治疗肾癌转移患者8周后进行评估，2组共6例患者病情稳定，总生存期中位数为9个月，但低剂量组比高剂量组耐受性好，患者生存时间长[50]。

2.2.6前列腺癌：前列腺癌是男性常见的致死性癌症之一，其所致死亡多由转移性去势抵抗性前列腺癌引起[51-52]。一项研究将多西他赛化疗联合THD考察去势抵抗性前列腺癌的临床价值，收录62例患者分为观察组(化疗联合THD)与对照组(化疗)，结果显示2组前列腺特异性抗原(PSA)下降率与肿瘤缓解率无差异，但观察组睡眠改善与生活质量KPS改善明显优于对照组[53]。另一文献显示，在THD联合化疗治疗骨转移去势抵抗性前列腺癌中，观察组有效率、PSA缓解率及骨痛缓解率优于对照组[54]。目前对于THD联合化疗在治疗去势抵抗性前列腺癌的临床疗效还存在争议，需进一步研究。

2.2.7其他：THD的抗肿瘤作用在脑瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤等恶性实体瘤中已经被学者研究[54-56]，但目前大多数还处于Ⅱ期试验研究，对THD在以上实体瘤的应用需大量体内外试验及临床试验进行研究。

2.2.8毒副反应：众所周知THD最严重的毒副反应是致畸，故孕妇禁用。除此之外其主要毒副反应为神经毒性，表现为嗜睡[57]。但崔秀卿等[38]报道THD组便秘的患者较对照组高。其次包括：周围神经炎、胃肠道反应、皮疹等[43,58-59]。

3 小结

近年来，恶性肿瘤的发病率逐年提升，并且具有年轻化的趋势。THD不仅价格低廉，且通过对THD机制及临床疗效的研究发现其联合化疗可在多种恶性肿瘤中提高疗效或者改善患者KPS水平及生活水平。据报道CYP2C19基因型药物遗传学相关性研究与体内代谢和THD活性有关，那么CYP2C19基因多态性是否与THD抗肿瘤活性及不良反应相关，可通过THD SNP 基因多态性与不良反应的相关性研究为临床THD的应用提供新思路。