新型冠状病毒肺炎的临床特征

李 晟，李妮蓉，刘玲玲，秦莉花*

(湖南中医药大学 1.信息科学与工程学院； 2.护理学院，湖南 长沙 410208)

2019年12月底，中国湖北省武汉市发现与该地华南海鲜市场相关的肺炎病例[1]。2020年1月2日，中国科学院武汉病毒所获得了致病病毒的全基因组序列并证实是一种全新的冠状病毒，是人类感染的第7种冠状病毒，国内当前暂命名为新型冠状病毒[2],WHO将此病毒命名为“2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)”[3]。2020年2月7日国家卫健委将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“新型冠状病毒肺炎”(novel coronavirus pneumonia, NCP)[4]； 目前相关国际组织和研究机构对于这种疾病和引起它的病毒又有新的命名，分别为COVID-19 (coronavirus disease 2019)[5]和SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)[6]。NCP严重威胁人类健康，给我国经济和社会带来了沉重负担和严峻挑战。本文针对冠状病毒及NCP临床特征等已有的研究进行梳理。

1 新型冠状病毒的特点

冠状病毒(coronaviruses)属于冠状病毒科(Coronaviridae)正冠状病毒亚科(Orthocorona-virinae),包括α、β、γ和δ等四个属[7]。新近在武汉市暴发流行的2019新型冠状病毒(2019-nCoV)，由于病毒包膜上有向四周伸出的突起,形如皇冠而得名，此病毒属于β属冠状病毒(BetaCoronavirus，β-CoV)[7-8]，其基因特征更接近于蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoV ZC45和bat-SL-CoV ZXC21)[8]。使用beta冠状病毒基因组中的一个互补回文序列(Nankai complemented palindrome)与其所在的编码区(Nankai CDS)对新发布的2019冠状病毒基因组(GenBank：MN908947)进行分析，显示在武汉发现的2019冠状病毒源自中华菊头蝠；beta冠状病毒存在大量的可变翻译，揭示了该病毒变异快、多样性高的特点[9]，其可变翻译中获取的信息可应用于其快速检测、基因分型、疫苗开发以及药物设计。

冠状病毒具有高的传播效率、严重的感染后果以及捉摸不定的流行时间等特点，其对人类健康构成持续的威胁[10]。病毒对紫外线和热敏感，56 ℃ 30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均有效灭活病毒[11]。β-CoV主要感染人和牛、猪、马、鼠等哺乳动物[7，10]，引起宿主呼吸道、肠道、肝和神经系统疾病[10]。2019-nCoV与已知的禽源冠状病毒核苷酸同源性较低,2019-nCoV禽源冠状病毒亲缘关系较远，故初步排除2019-nCoV来源于已知家禽冠状病毒的可能性[7]。

2 新型冠状病毒肺炎的临床特征

2019-nCoV具有传染性强、人群普遍易感的特点[12]；新型冠状病毒肺炎(NCP)好发于男性[12-15]，另外老年人及有基础疾病者感染后病情较重、预后较差，儿童和婴儿也有发病[4，16]。疫情初期发现的病例多数具有武汉市华南市场暴露史，非武汉市外传染均为输入性病例，该病呈现明显的人群聚集性，以家庭聚集性为主[16]。上海市公共卫生临床中心收治的NCP患者中，74%有武汉/湖北旅居史，20%有确诊患者密切接触史[15]。基于目前的流行病学调查其潜伏期一般为3～7 d，最长不超过14 d[4，14]。

文献报道NCP临床症状以发热、干咳、乏力、呼吸困难为主,严重者并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)[2，16]；但也有国内外研究发现了2019-nCoV感染的部分患者同时伴有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状[13，16-18]。NCP患者中以消化道症状就诊者咽拭子检测确诊2019-nCoV核酸阳性[18]；另有研究也报道了2019-nCoV感染患者粪便 RNA阳性的病例[19]，提示粪便中可能存在活病毒；还有研究报道确诊的2例NCP患者粪便标本核酸阳性，而其中1例咽拭子标本为阴性[20]。2020年1月22日1位全国肺炎专家小组成员因感染2019-nCoV隔离治疗，最早出现的症状是结膜炎，文献也提出 2019-nCoV 有可能先经结膜引起感染，因此不能忽视其经眼表进行传播[21],但目前尚缺乏2019-nCoV在眼部感染的临床观察资料和实验室研究证据。故2019-nCoV除可通过呼吸道途径如呼吸道飞沫等传播[12-13，22]外，也不排除气溶胶传播途径[11]，还可能通过消化系统如粪便以及眼表组织等进行传播[21]。

NCP患者的实验室检查多见淋巴细胞降低、C反应蛋白升高[15，23]，有研究发现白细胞未见明显升高[15]；相反，也有研究发现中性粒细胞百分比降低，低白蛋白血症, 乳酸脱氢酶水平升高[23]。下呼吸道样本中检测到病毒滴度与急性呼吸窘迫综合征指标PaO2/FiO2及与肺损伤相关Murray评分都高度相关，下呼吸道样本病毒滴度、肺损伤Murray评分和PaO2/FiO2可预测疾病的严重程度;血液样本低白蛋白以及免疫细胞淋巴细胞百分比和中性粒细胞百分比与病毒滴度显著相关，低白蛋白、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、中性粒细胞百分比、乳酸脱氢酶和C反应蛋白与肺损伤Murray评分高度相关，白蛋白水平降低、淋巴细胞计数减少、C反应蛋白和乳酸脱氢酶的幅度可预测急性肺损伤严重程度[23]。

文献报道4例新型冠状病毒病例的咽拭子和痰标本中，病毒ORF 1ab基因、N基因及S基因核酸检测中，痰标本的扩增曲线信号均比咽拭子强，CT值均低于咽拭子，甚至其中1例患者的咽拭子标本呈现阴性，而痰标本则呈明显的阳性，提示痰标本的病毒含量高于咽拭子标本，其检测效果优于咽拭子标本[24]。还有文献报道NCP患者粪便标本呈阳性，而咽拭子标本为阴性[20]。

3 新型冠状病毒肺炎的拐点预测

NCP疫情在较短时间内蔓延至全国，关于疫情何时出现拐点、何时能被有效控制等，已成为全中国乃至全球共同关注的重大问题。

2020年1月20日—2月3日上海市NCP累计确诊病例数与尚有疑似病例数呈先上升后下降趋势，最高点分别在1月30日与1月29日；尚有疑似病例和累计确诊病例的环比增长率在1月27日后呈下降趋势；在累计确诊病例中相关确诊病例接触史的比例呈上升趋势；浦东新区确诊病例数最多[25]。

截至2020年2月7日，广东省NCP累积发病率为0.95/10万，重症/危重症病例数比例为11.35%，治愈出院人数比例为 9.02%；死亡1例，病死率0.09%；确诊病例主要集中在深圳市(32.65%)、广州市(27.72%)、珠海市(7.63%)；各地市日新增例数开始减少且整体呈下降趋势；广东省日发病率与3日前迁徙指数存在正相关，提示广东省NCP疫情进展速度减缓，疫情得到一定程度控制[26]。依据广东省卫健委截至2020年2月8日官方数据，经分析显示疫情初期广东省NCP基本再生数为2.48并呈现波动下降的趋势，疫情将在2月下旬迎来拐点，3月下旬疫情将走向消亡[27]。

利用重庆市卫健委公布的官方数据，通过数学建模的预测，此次NCP疫情在未来10天左右出现高峰，疫情预计将于2月25日左右出现“拐点”[28]。

基于复杂网络理论建立了带有潜伏期的2019-nCoV流行病SEIR动力学模型，依据国家及部分地区疫情数据对疫情拐点进行了预测，结果表明模型分析与疫情发展的真实表现基本吻合；武汉疫情拐点出现时间在2月20—25日之间。在保持当前的治愈率水平的基础上，在3种潜伏期的条件下，I型群体的演变均呈现先上升后下降的变化趋势，且其变化过程存在拐点。当平均潜伏期分别为5、7与10 d的条件下，武汉市的感染患者数量达到的峰值分别为29 000例、31 500例与 34 100例，且疫情传播的拐点分别为第71天(2020年2月16日)、第74天(2020年2月19日)与第78天(2020年2月23日)[29]。

4 新型冠状病毒肺炎的诊断

根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[11]的诊断标准，取消湖北省与湖北省以外其他省份的区别，统一分为“疑似病例”和“确诊病例”两类。COVID-19疑似病例是指符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》所述的流行病学史和(或)临床表现[11]。COVID-19确诊病例是指采集 COVID-19疑似病例标本，应用实时荧光 PCR(RT-PCR)检测 SARS-CoV-2病毒核酸阳性，或病毒基因序列与已知的SARS-CoV-2病毒高度同源。COVID-19病例分为轻型、普通型、重型和危重型[11]。

文献建议临床诊断病例的诊断标准为：1)流行病学史；2)典型临床症状(发热不是必备条件，血常规及淋巴细胞供参考)；3)典型的胸病 CT 表现，或典型影像学演变过程；符合三条考虑临床诊断病例。临床疑似病例诊断标准为：1)流行病学史；2)典型临床症状；3)CT影像学改变尚不典型，或还没有符合典型病例演变的影像过程；符合以上考虑疑似病例。疑似或临床诊断+病毒核酸检测阳性考虑临床确诊病例。这样的分层和诊断标准可能更适合临床实践[30]。

目前，RT-PCR检测2019-nCoV核酸阳性是新型冠状病毒肺炎诊断的金标准[11]。但研究发现对于弱阳性患者咽拭子标本，6种国产试剂(A～F试剂)平行检测的结果不同，提示其对弱阳性样品的检测能力有差异，部分试剂的准确性、灵敏度及重复性欠佳[31]，这可能与试剂引物设计、各位点有检测灵敏度相关。同时还存在咽拭子、痰标本、粪便检测结果不一致的现象[20，24]。

因CT检查简便快捷，使其成为临床筛检和诊断NCP的首选方式之一。 新型冠状病毒肺炎病灶70%多位于双肺，主要表现为100%磨玻璃影和63%实变，重症患者比非重症患者更容易出现肺部实变[32]。10例患者中有9例CT表现为单侧肺或者双侧肺中外带肺野或胸膜下磨玻璃样病灶，病灶处于动态变化中，具有多样性、多灶性的特点。增粗血管穿行病灶内、支气管气像在本病中较为常见[14]。但3组家庭CT征象均符合早期表现两肺胸膜下多发磨玻璃密度影,伴或不伴肺小血管增粗；第1组家庭首诊两人核酸阳性，妻子无症状但首诊CT阳性，丈夫有症状但首诊CT阴性，2天后CT阳性；第2组家庭，夫妻同时发病，CT和核酸均为阳性；第3组家庭，3人同时起病，CT表现均为阳性，但儿子核酸检测第3次才确诊，其余二人首诊核酸检测阳性[33]，提示新冠肺炎早期阶段的临床症状、核酸检测和CT表现存在时间上的差异。

随病情的演变其CT特点也不同：1)病灶呈多发性、双侧分布,以胸膜下及两下肺野多见；2)早期表现主要为双肺胸膜下斑片状、团状、节段或亚段性磨玻璃影;3)进展期病灶增多伴实变,可出现支气管充气征、“铺路石”征、“晕征”和“反晕征”;4)重症患者表现为双肺弥漫性病变呈“白肺”;5)缓解期可见较多纤维化病灶[34-35]。结合患者流行病学史、临床表现、典型影像学征象和病原学检查能够更为精准地诊断NCP[34]。了解CT演变特征可为本病的早期防控、早期诊断及治疗提供重要依据。

5 小结和建议

病毒核酸检测是目前确诊新型冠状病毒肺炎(NCP)临床诊断的必要条件，但在疾病的传染途径、临床表现、样本检测结果、检测方法及诊断还存在一些问题，有文献报道在临床诊治过程中发现部分患者临床症状非常典型，但病毒核酸检测阴性；或者没有临床症状，核酸检测阴性，而CT有典型的表现等，这给临床医护人员排查、诊断NCP带来一定的阻碍。今后临床和科学研究中应该注意：1)痰液可能成为传染源，故防控措施中需增加宣传公众不随地吐痰，加强痰液管理。2)粪便可能成为传染源，故卫生间要定期进行地面环境的卫生消毒工作。3)2019-nCoV不仅感染呼吸系统，而且也能感染消化系统，目前已有研究者进行粪便核酸检测，但目前为止未有报道进行呕吐物核酸检测。4)临床症状、核酸检测和CT表现存在不一致，尤其表现时间上的差异，这与不同时间、疾病不同时期病毒浓度不同的检测有关，可能是疾病传播的重要潜在因素。临床上医护人员应该密切重视观察，公众也应该正确认识这种差异，有利于早期阻断人群聚集的传播途径。5)同样的试剂、同一个患者不同来源的标本核酸检测结果不同，考虑为取样不合格或取样时存在影响PCR的抑制剂；同一个患者相同标本、不同试剂检测结果也不一样，提示部分试剂的准确性、灵敏度及重复性欠佳，这可能与试剂引物设计、各位点有检测灵敏度相关；临床诊治过程中临床症状非常典型但病毒核酸检测阴性，可能与检测采样质量及标本保存、疾病不同时期鼻咽部病毒浓度不同等因素相关。6)虽然科研工作者针对某些省份进行疫情拐点的预测，但随着易感人群数量增加、返程工作人员的增加、公共场所人员不断聚集、潜伏病例或感染病例存在等，也可以使疫情传播人数的拐点后移，可能使得疫情的增速出现多个峰值。故应需积极采取防控措施应对疫情。