五味子抗肿瘤作用及其相关机制研究进展

庄文越，徐铭晨，李正祎

(1.北华大学医学技术学院，吉林 吉林 132013；2.吉林医药学院检验学院，吉林 吉林 132013)

近年来，恶性肿瘤的发病率居高不下，中药材应用于多种恶性肿瘤的研究受到广泛关注。研究表明，中药配合放、化疗综合治疗肿瘤减轻放、化疗的副作用的同时，显著提升了治疗效果。五味子为木兰科植物五味子的成熟干燥果实，是一种传统的补益中药材，始载于《神农本草经》，具有生津、敛肺、滋肾、安神等药理作用，药效温和，营养价值及药用价值较高。五味子的成分包括木脂素、多糖、挥发油等，其中木脂素、多糖中的多种成分被发现具有抗肿瘤生物活性，对多种恶性肿瘤具有抑制作用。本文对近年来五味子各组分的抗肿瘤作用及其作用机制的研究现状进行综述。

1 五味子的抗肿瘤作用

1.1 五味子甲素的抗肿瘤作用

沈伊依等[1]针对五味子甲素对人胰腺癌细胞PANC-1细胞的影响进行研究，结果表明，五味子甲素可抑制肿瘤细胞的增殖，同时通过靶向EGFR-SRC信号通路，减少黏着斑蛋白活化，从而有效抑制胰腺癌细胞的侵袭与迁移。Xian等[2]针对五味子甲素与药物gefitinib联合作用于非小细胞肺癌细胞株HCC827/GR进行研究，结果表明五味子甲素可以激发HCC827/GR细胞株对药物gefitinib的敏感性，与药物gefitinib具有协同作用，二者联合应用可以诱导HCC827/GR细胞株周期阻滞、促进细胞凋亡、抑制IKKβ/NF-κB信号通路。Bi等[3]针对五味子甲素对黑色素瘤A375细胞的抑制作用研究发现，五味子甲素通过下调A375细胞中lncRNA H19的表达,从而显著抑制肿瘤细胞的增殖、迁移，诱导细胞凋亡，同时抑制PI3K/Akt信号通路。Xu等[4]观察五味子甲素对三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)的抑制效果。体内实验结果表明，五味子甲素作用于TNBC异种移植小鼠模型，在其体内抑制Wnt/β-catenin信号通路，与对照组相比处理组肿瘤明显缩小，说明五味子甲素具有抗肿瘤活性；体外实验中，五味子甲素显著降低了TNBC细胞的存活率，抑制细胞的增殖、诱导其凋亡。

1.2 五味子乙素的抗肿瘤作用

亢野等[5]以TNBC细胞株MDA-MB-231为模型观察五味子乙素的抗肿瘤效果。体外实验结果证明，五味子乙素可有效抑制MDA-MB-231细胞株的增殖能力，促进肿瘤细胞凋亡；体内实验以乳腺癌细胞移植瘤裸鼠为模型，处理组细胞内Caspase-3蛋白表达水平升高，表明五味子乙素能够促进移植瘤细胞的凋亡。戴国梁等[6]研究发现，五味子乙素显著降低人结肠癌细胞SW260细胞的存活率，抑制了结肠癌发生时癌变肠道组织内被显著激活的VEGF/PI3K/Akt信号通路，同时抑制SW260细胞的迁移。乔利峰等[7]研究发现，在视网膜母细胞瘤移植癌裸鼠模型中，五味子乙素可以使裸鼠体内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达下降,抑制VEGF信号通路的活化，同时能够抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞凋亡。Liu等[8]以肺腺癌A549细胞为模型研究五味子乙素的抗肿瘤作用，结果表明，五味子乙素可以通过诱导A549细胞在G0/G1期的周期阻滞从而显著抑制其增殖，提高Caspase-3、Caspase-9蛋白的表达水平，进而诱导A549细胞凋亡，同时还可以抑制A549细胞的侵袭及迁移。

1.3 五味子丙素的抗肿瘤作用

Choi等[9]研究证明，五味子丙素能够降低C6胶质瘤细胞及PC神经元细胞的膜电位。已有研究证明，细胞膜电位的改变对胶质瘤细胞的侵袭具有干扰作用，同时五味子丙素还可抑制胶质瘤细胞内ATP诱导的Ca2+浓度的上调。

1.4 五味子多糖的抗肿瘤作用

孙雨薇等[10]研究发现，五味子多糖对人肝癌SMMC-7721细胞的增殖具有抑制作用，同时改变细胞形态、增加细胞死亡率。王艳杰等[11]以五味子多糖作用于H22肝癌移植瘤小鼠模型，结果表明，五味子多糖通过下调参与H22瘤小鼠肿瘤细胞解毒作用的醛糖还原酶的表达量，损伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤细胞的生长与增殖。

1.5 五味子戈米辛的抗肿瘤作用

SU等[12]研究表明，Gomisin N可以同时诱导人肝母细胞瘤HepG2细胞中抗凋亡相关蛋白及促凋亡相关蛋白表达增多，且对肿瘤抑制蛋白p53的表达水平无影响，从而促进HepG2细胞株的凋亡。Kee等[13]以结直肠癌细胞系CT26和肺转移小鼠为模型，研究Gomisin A 对CT26细胞的抑制效果。结果表明，Gomisin A通过调节AMPK/P38信号通路，调节细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、细胞周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinases 4,CDK4)的表达，抑制CT26细胞的增殖、转移，诱导其凋亡。

2 五味子抗肿瘤的的作用机制

2.1 抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡

TNBC细胞暴露于五味子甲素后，五味子甲素通过调控Wnt/ER应激信号通路，导致cyclin D1、抗凋亡蛋白Bcl-2表达下降，G1期细胞数量增加，从而诱导肿瘤细胞周期阻滞、抑制细胞增殖[4]。王金桥等[14]研究发现，五味子乙素可以通过抑制PI3K/Akt信号通路诱导大肠癌细胞SW116促凋亡蛋白Bax的表达，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，进而诱导SW116细胞凋亡。Lv等[15]研究发现，五味子乙素通过下调人肺腺癌细胞A549 的cyclin D1、CDK4和CDK6的表达，诱导A549细胞G0/G1期细胞周期阻滞，降低Bcl-2和PCNA的表达、诱导A549细胞凋亡。

2.2 抑制肿瘤细胞侵袭、迁移

五味子通过抑制肿瘤细胞中黏着斑相关蛋白的高表达，从而抑制肿瘤细胞的侵袭与迁移。五味子甲素显著降低了人胰腺癌PANC-1细胞的增殖，通过下调黏着斑相关蛋白p-Y397FAK及p-Y181Paxillin的表达，从而有效抑制PANC-1细胞的迁移与侵袭[1]。针对五味子乙素对乳腺癌4T1细胞同基因异种移植模型小鼠的作用效果进行研究发现，五味子乙素能够显著降低原发性肿瘤4T1肺转移、骨转移，延长小鼠存活时间，同时通过靶向上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)抑制4T1细胞的局部侵袭作用[8]。

2.3 逆转肿瘤细胞多药耐药

研究表明，肿瘤组织中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过度表达导致药物主动外排是大肠癌患者产生多药耐药(multidrug resistance,MDR)的主要原因[16-17]。除P-gp外，蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)在肿瘤MDR中的过度表达也可通过其磷酸化作用影响P-gp的药物外排活性[18-19]。Huang等[20]针对五味子及五味子粗提物对肿瘤细胞MDR的逆转作用进行研究，结果证明，五味子甲素能够直接与膜P-gp相互作用，抑制P-gp的外排能力，同时五味子粗提物并未改变模型小鼠血液和肿瘤组织中靶向抗癌药物的浓度。这些结果证明，五味子甲素和五味子粗提物共同作用于多靶点MDR，通过直接与P-gp外排泵相互作用，抑制P-gp及PKC的生成，降低PKC活性，发挥其逆转肿瘤细胞MDR的作用。

2.4 抑制肿瘤细胞血管形成

Qu等[21]研究发现，在体外实验中五味子多糖抑制了肾癌细胞缺氧所诱导的VEGF分泌，表明其具有抗血管生成的生物学活性；在体内实验中五味子多糖作用于小鼠异种移植瘤模型，导致其肿瘤中VEGF mRNA的表达显著下调。表明五味子多糖可以通过抑制肿瘤内部血管的生成遏制其发展。

2.5 降低肿瘤细胞膜表面电位

钾离子通道和氯离子通道通过调节细胞膜电位和细胞体积参与调控细胞增殖速率。五味子对C6胶质瘤细胞膜电位具有调节作用。五味子中的甲素和丙素可以降低C6胶质瘤细胞膜电位，同时丙素降低了PC12神经元细胞膜电位、抑制ATP诱导的Ca2+浓度升高。这表明五味子中木脂素的主要成分对Ca2+具有调节作用，且不会对细胞活力产生影响[9]。

目前，五味子应用于恶性肿瘤的研究越来越受到重视。多项研究表明，五味子中的甲素、乙素、戈米辛、多糖等多种成分具有抗肿瘤生物活性，可有效抑制肿瘤细胞的增殖、促进其凋亡；通过降低肿瘤细胞表面膜电位、抑制肿瘤细胞的侵袭及迁移、抑制肿瘤内血管的生成等多种分子机制发挥抗肿瘤作用，有效降低了恶性肿瘤治疗中放、化疗的副作用，同时提升了联合治疗效果。随着医疗产业的不断发展，中、西药的联合给药已经广泛应用于多种疾病的治疗过程中，五味子对恶性肿瘤的抑制作用研究成为人们的研究热点。虽然五味子对部分恶性肿瘤细胞的抑制机制尚不明确，但随着研究的逐步深入，五味子抗肿瘤的生物活性将会更广泛地应用于恶性肿瘤治疗中。