IgA肾病的循证治疗进展

陶珊珊，彭晓杰

（江西省儿童医院肾内科，南昌 330000）

IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是目前全世界最常见的原发性肾小球疾病之一，亚太地区发病率高于欧美[1]，在我国约占原发性肾小球疾病的30%～40%[2]。IgA肾病主要表现为血尿和（或）蛋白尿，伴有不同程度的高血压及肾功能受损，是一种慢性进展性疾病，是导致成人慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）和终末期肾脏病 （End-stage renal disease,ESRD）的主要原因，约1/3患者在发病后10-20年进入ESRD[3]。我国IgA肾病的5年存活率为85.1%，10年为77.1%[4]。目前，IgA肾病尚缺乏统一的治疗方案。自肾素-血管紧张素受体阻滞剂 （renin-angiotensin system blockers,RASBs）用于调节肾脏血流动力学、降低尿蛋白，已成为IgA肾病以及其他慢性肾脏病的基础治疗[5]。而关于激素以及其它免疫抑制剂的随机对照试验（Randomized controlled trial,RCT）结论却并不一致，其它诸如扁桃体切除术、鱼油、抗凝治疗等，均缺乏严格的RCT支持。基于现有的循证依据，2012年改善全球肾脏病预后组织 （kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)和2014年日本肾脏病学会（japanese society of nephrology）先后发布了IgA肾病循证指南[6,7]，确认了RASBs在IgAN治疗中的基础地位，对包括激素在内的免疫抑制治疗仍无法给出明确指导意见。本文从指南及近年相关的RCT研究出发，旨在梳理IgA肾病的治疗现状，尤其激素治疗的地位与证据，为该病提供更多的参考信息。

1 肾素-血管紧张素受体阻滞剂

肾素-血管紧张素受体阻滞剂（RASBs）包括血管紧张素转化酶抑制剂 （angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker,ARB）。 21 世 纪 初，RASBs从降压药转向调节肾血液动力学、减少尿蛋白排泄、延缓肾小球硬化[8]，研究还发现肾小球系膜细胞具有血管紧张素Ⅱ受体，诱导肾小球系膜基质生成和硬化[9]。这一转变和发现阐明了RASBs在减缓任何类型肾脏疾病的非免疫进程中的关键性作用，尤其对于尿蛋白＞1g/d的患者。2003年西班牙的Praga M等[10]对RASBs在IgAN中的作用首次发表了前瞻性随机对照研究，对44例尿蛋白≥0.5g/d、血肌酐≤1.5mg/dl的原发性IgAN患者随访7年，接受依那普利组的患者Kaplan-Meier肾存活率为92%而接受其他降压药的患者仅为55%（P＜0.05）；同时依那普利组蛋白尿显著降低，而对照组则趋于升高（组间P＜0.001）。随后，Coppo发表了一项多中心、安慰剂对照、双盲设计的RCT研究[11]，通过COX多因素分析发现ACEI的治疗是IgAN预后的独立预测因素。一项纳入了11个RCT、共585名患者的荟萃分析也证实了ACEI/ARB在保护肾功能（P＜0.00001）和减少蛋白尿（P＜0.00001）方面具有显著效果[12]。STOP-IgA是近年一项随机对照试验[13]，招募有进展风险的IgAN患者，旨在观察在RASBs治疗基础上添加激素及免疫抑制剂是否有额外的受益，结果发现先进行的6个月单独RASBs治疗后，已有1/3患者失去了进展风险（尿蛋白＜0.75g/d）。2012年的KDIGO指南与2014年的日本指南均建议尿蛋白＞1g/d患者使用ACEI或ARB药物治疗。目前研究建议在可耐受的情况下最大程度的肾素-血管紧张素 （reninangiotensin system,RAS）阻断治疗，但并未给出明确的剂量[14]。理论上ACEI与ARB联合用药可实现充分的RAS阻断，且被RCT研究证实降尿蛋白作用更强[15]，但由于联合用药可致高钾血症、低血压和肾功能受损的风险增加而不被指南推荐[16]。

2 糖皮质激素

2.1 糖皮质激素的发展 对IgAN病机制的研究发现，沉积在肾小球的IgA并非只是被动地被系膜细胞吞噬，它可以激活系膜细胞，产生基质，促进炎性细胞因子释放，从而导致肾小球硬化[17,18,19]，而糖皮质激素具有强大的抗炎作用和较弱的免疫抑制功能，为激素治疗IgAN提供了理论基础。1986年日本的Kobayashi等发表了第一份糖皮质激素对IgA肾病有益的前瞻性研究[20]，该研究发现口服泼尼松40 mg/d、于1-2年内逐渐减少，对保护肾功能有益。继续随访10年，激素仍发挥作用[21]。但该研究只纳入了具有进展风险的早期IgA肾病患者（尿蛋白在1-2g/d、估算肾小球滤过率≥70 ml/min·1.73m2、病理严重性积分≥7），且为非随机对照研究。 此后 Pozzi[22]、Manno[23]、Lv[24]等设计了更为严谨的RCT试验，成为KDIGO指南的循证基础。但当时可用的高质量RCT并不多，2015年一项纳入了Cochrane数据库的32项RCT研究、共1781名IgAN患者的荟萃分析[25]支持激素在降低尿蛋白、稳定肾功能方面的作用，其中有2项RCT提示激素联合RASBs效果更显著。但是，同KDIGO指南一样，这些研究未能回答激素的受益是否随着蛋白尿的水平、基线肾功能以及肾脏病理损伤程度而变化。Tesar V等[26]从IgAN牛津分类的欧洲验证研究 （VALIGA）中回顾性研究了1147例IgAN患者，中位随访4.7年，发现无论初始估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）如何，激素均降低了进展风险，包括减少尿蛋白、延缓肾功能下降速度，增加肾脏存活率，并且收益与该人群中蛋白尿的程度成正比，在停止激素治疗后数年仍发挥作用。同时该研究发现当尿蛋白高于 3g/d（P=0.001）或高于 1g/d（P=0.03）时,激素的作用最大；而当尿蛋白＜1g/d时，激素未表现出任何优势。与单独使用RASBs治疗相比，激素联合RASBs治疗组表现为M1、S1或T1的患者其肾功能下降率更低，蛋白尿改善更明显。但由于这是一项回顾性研究，对临床指导意义有限。2016年一项荟萃分析[27]纳入了3项前瞻性研究、共325例IgAN患者，发现无论初始CKD的分期和组织学损伤如何，激素均可降低蛋白尿水平并增加时间平均蛋白尿（Time-averaged proteinuria,TAP）＜1g/d 的比例，同时发现肾功能正常的患者发生重大不良事件的风险较低，肾功能受损和联用免疫抑制剂的患者发生重大不良事件的风险增加。

关于激素剂量及疗程是否影响疗效的研究不多。2003年日本一项RCT研究表明应用低剂量激素(20mg/d)并逐渐减量和维持治疗2年能使IgAN患者受益[28]。但2012年Lv等一项纳入了9个RCT、共536名IgAN患者的萃荟分析[29]发现，高剂量和短期治疗（泼尼松>30mg/d或大剂量静脉甲强龙冲击，≤1年）产生了显著的肾脏保护作用，而低剂量、长期使用激素则没有。

2.2 STOP-IgA与TESTING研究 由于既往关于激素对IgAN有益的RCT研究多数是由于对照组的eGFR快速下降所致，这本身可以通过更为严格的支持治疗来改善，近年来两项设计更为严谨的大型RCT研究备受瞩目。2015年来自德国的一项RCT研究（STOP-IgA）[30]纳入了337名有进展风险的患者 （尿蛋白＞0.75g/d但＜3.5g/d、合并高血压、eGFR＜90ml/min·1.73m2但≥30ml/min·1.73m2），在接受6个月ACEI类药物治疗后，约1/3患者尿蛋白下降至0.75g/d以下，仍符合纳入条件且同意接受随机对照试验的患者162名分别进入支持治疗组（使用ACEI）和免疫抑制治疗组（单用激素或激素联合环磷酰胺及硫唑嘌呤）。随访1年时，单用激素组的平均尿蛋白显著降低，并在随访的3年里维持稳定，随访结束时30%达到临床完全缓解（尿 蛋 白/肌 酐＜0.2 且 eGFR 下 降＜5ml/min·1.73m2）；激素联合环磷酰胺及硫唑嘌呤组在随访第1年时尿蛋白略有下降，在随访3年时再次上升，仅有11%完全缓解。而支持组在随访结束时仅有5%完全缓解。另外，试验发现免疫抑制组的镜下血尿较支持组明显减轻（P=0.004）；但是两组在eGFR降低速率方面无显著差异。副作用方面，免疫抑制组的感染率及糖耐量受损、体重增加的发生率更高。STOP试验让我们看到，尽管激素及免疫抑制疗法可降低蛋白尿，但并未对有进展风险的IgAN患者提供实质的肾脏益处。

由北京大学第一医院参与的国际多中心随机双盲对照试验（TESTING研究）[31]原计划招募5个国家750名患者，随访中位时间5年，拟评估激素对IgAN的长期疗效及安全性，但由于严重不良事件较多而提前中止，最终仅纳入了包括中国及澳大利亚在内的262名患者，随访中位时间2.1年。研究者将经过严格RAS阻断至少3个月、尿蛋白仍＞1g/d且eGFR 在 20-120 ml/min·1.73m2的患者随机分配至激素组（n=136，口服甲强龙0.6-0.8mg/d，最大48mg/d，治疗2个月后逐渐减量，总疗程共6～8 个月）和安慰剂组（n=126），主要结局为较基础eGFR降低40%、肾衰竭和肾衰竭引起的死亡。最终被纳入的患者平均 eGFR为 54.9 ml/min·1.73m2，平均尿蛋白2.4g/d。激素组平均每年eGFR下降速率显著低于安慰剂组（P=0.03）,激素组有8例（5.9%）出现肾脏主要结局，而安慰剂组有20例（15.9%），激素组肾衰竭风险降低近3倍（P=0.02）。尿蛋白方面，随访结束时激素组TAP（1.37g/d）显著低于安慰剂组（2.36g/d，P＜0.001）。严重不良事件发生率激素组为20例（14.7%），安慰剂组仅4例（3.2%），激素组显著高于安慰剂组 （P=0.01）。TESTING研究提示激素可显著降低有进展风险（尿蛋白＞1g/d）的IgAN患者的尿蛋白水平，减少了三分之二的肾衰竭事件，但明显增加了严重不良事件（包括死亡）的发生率。另外，我们同时发现激素组的镜下血尿缓解率显著高于安慰剂组 （P=0.01），而近年的研究表明血尿的缓解有利于提高IgAN的肾存活率[32]。

对进展性的IgAN进行免疫抑制治疗的两个大型RCT试验（STOP-IgA、TESTING）结论不尽一致。STOP-IgA研究提示免疫抑制治疗对eGFR下降速率无保护作用，与TESTING结论相反。STOP试验中约12%的高危患者（蛋白尿＞3.5g/d，eGFR＜30ml/min·1.73m2，或6个月支持治疗中eGFR降低＞30%）被排除，根据KDIGO指南这部分患者很可能从激素中获益。被纳入患者的eGFR年下降率仅为1.6ml/min·1.73m2，短期内难以观察到治疗的益处。而TESTING研究纳入了东亚血统的个体，且人均 eGFR 年下降率（6.95ml/min·1.73m2）远高于STOP-IgA，由此可能纳入了更多能从免疫抑制治疗获益的人群。一致的是，两个试验均提示激素能显著降低有进展风险的IgAN患者的尿蛋白水平，而蛋白尿是公认的影响IgAN预后的指标，蛋白尿的减少已被证实可作为RCT试验的替代终点[33]。TESTING研究显示了激素对肾脏的保护作用，但因安全性考虑被提前终止，从而并未得出激素治疗获益的明确结论，继续长期随访参加研究的患者或许能得出更积极的结论。在严重事件发生率方面，两者相似（分别为8.1%和9.8%）。

目前尚未有RCT研究针对病理特征设计治疗方案。事实上，某些病理特征对免疫抑制治疗有应答，研究证实牛津分型的E1预测对激素治疗反应良好，M1、T1、T2是需要激素治疗的独立预测因子[23]。

2.3 糖皮质激素的靶向治疗 近年来研究显示IgAN的发病机制与肠道粘膜免疫障碍有关[34]。已有研究证实IgAN患者的肠道粘膜淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue,MALT） 对肠道内的某些食物成分和致病菌产生的脂多糖具有高反应性[35]。在IgAN中的全基因组关联研究（genomewide association study,GWAS)已经确定了易感性基因，这些基因与维持肠上皮屏障，肠炎症和肠对粘膜病原体的反应有关[36]，肠-肾连接是近年研究的热点[37]。为此，瑞典学者开展了布地奈德新型靶向释放制剂 （TRF-布地奈德）的临床研究[38]，该药是首个针对MALT为靶点的制剂，旨在将药物递送至肠道回盲部，抑制肠道粘膜B细胞活化和增殖，并减少全身激素带来的副作用。这是一项随机双盲安慰剂对照试验 （NEFIGAN），将150名原发性IgAN患者随机分配至3组：TRF-布地奈德8mg/d、TRF-布地奈德16mg/d和安慰剂组，3组同时配合RAS阻断的基础治疗。2017年在柳叶刀杂志上公布了2b期临床试验结果，经过9个月的治疗以及3个月的随访，接受TRF-布地奈德（8mg/d、16mg/d）治疗的患者尿蛋白/肌酐较基线下降24.4%（21.5%、27.3%），而安慰剂组尿蛋白/肌酐较基线仅降低0.74%；接受TRF-布地奈德（8mg/d、16mg/d）治疗组的eGFR分别较基线下降0.9 ml/min·1.73m2和 0.6 ml/min·1.73m2，安慰剂组则下降达9.8 ml/min·1.73m2。3组的不良事件发生率无显著差异。该研究提示RASB联合TRF-布地奈德能有效降低IgAN患者尿蛋白，且目前已有TRF-布地奈德在儿童病例中的成功报道[39]，但研究随访期短，无法判断该疗法是否具有长期的肾脏受益，期待后续随访观察。

3 支持治疗

一般支持治疗主要包括：⑴饮食治疗：Cochrane研究证实，限制蛋白质的摄入可使CKD患者的肾衰竭发生率降低31%[40]，但是在IgAN中暂未发现相关证据，因此在IgAN治疗中很少采用。但限制钠摄入已被证实能降低IgAN患者的蛋白尿，即使对于血压正常者仍适用[41]，且低钠饮食能加强RASBs的降蛋白作用[42]。⑵优化体重：体重指数过高（＞23 kg/m2）或过低（＜18.5kg/m2）均能增加IgAN患者ESRD的风险[43,44]。

4 扁桃体切除

IgAN被认为与异常糖基化的IgA1产生过多并沉积在肾脏所致[45]。有研究通过切除扁桃体来减少上呼吸道感染，以减少异常糖基化的IgA1产生，从而减轻尿蛋白。但目前多数研究为回顾性，受影响因素较多，疗效仍不确定，有益的研究多来自于亚洲[46],而欧洲的大型回顾性研究并发未现益处[47]。造成这种差异可能与种族有关，亚洲的IgAN发病率及ESRD风险亦高于欧美[48]。另外，扁桃体切除时机的不同也可能造成差异。日本通常在诊断后立即行扁桃体切除术,而欧洲仅在扁桃体炎反复发作之后才行手术切除。这种差异导致两个指南的不一致：KDIGO指南不建议IgAN患者行扁桃体切除，而日本指南则建议无论有无扁桃体炎病史，均应在诊断后尽早切除。扁桃体切除术是否能让IgAN患者受益,未来还需严格的RCT研究来证实。

5 免疫抑制剂

IgA肾病发病与免疫异常有关，为免疫抑制剂供了理论基础，但目前缺乏数据支持在IgAN中使用传统的免疫抑制剂，2012年的KDIGO指南不推荐使用激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤，除非表现为新月体型或快速进展性IgA肾病，同时不推荐使用霉酚酸酯。

5.1 环磷酰胺、硫唑嘌呤 英国的Ballardie在2002年发表了一项关于激素联合环磷酰胺（CTX）及硫唑嘌呤治疗IgAN患者的单中心随机对照试验[49]，该研究首次将纳入对象限定为肾功能快速受损的进展性IgAN患者（n=38），在随访5年后联合免疫抑制疗法的肾存活率达72%，而支持治疗组仅有5%；联合免疫抑制疗法使肾衰风险降低4倍（P＜0.005）。尽管该试验存在纳入样本少、血压控制过高（＜160/90mmHg）、缺乏 RAS 阻断、未设计单用激素作对照等缺陷，一定程度上提示免疫抑制疗法能使特定的患者受益。STOP-IgA试验[30]在此基础上改进了实验设计，避免了上述缺陷，设计了激素组作为观察对象，结果发现激素组的完全缓解率最高，而添加CTX和硫唑嘌呤并未增加获益，且副作用增加。但STOP-IgA的缺陷在于未招募高度进展的IgAN患者，而这部分患者有可能从联合免疫抑制疗法中获益。另一项前瞻性、非盲性研究[50]对12例临床表现为高血压和蛋白尿（尿蛋白均大于1g/d，其中有8例表现为肾病水平蛋白尿）、组织学表现为伴有新月体 （新月体数量≥10%）的增生性IgA肾病患者予激素联合环磷酰胺治疗，6个月后所有患者血肌酐水平下降（P＜0.03）、尿蛋白显著下降（P＜0.01），同时重复肾活检发现细胞性新月体、毛细血管内皮增生消失，但肾间质纤维化无改变。为观察长期疗效，研究者匹配了病情相似的12例历史对照组，在随访36个月后发现治疗组的ESRD发生率 （1/12）低于对照组 （5/12）。另外，Rasche等对31例进展性IgAN患者给予口服激素联合CTX冲击、随后以霉酚酸酯作为序贯维持治疗，中位随访期6.2年，结果显示持续的免疫抑制治疗可显著改善肾脏的存活率[51]。单独针对硫唑嘌呤的研究较少。Pozzi等将46名肾功能严重受损（血肌酐＞2.0mg/dl）的患者随机分配至激素联合硫唑嘌呤组（20例）和单用激素组（26例），在治疗1年、中位随访期4.5年后，两组尿蛋白均显著下降（P＜0.001），但两组间尿蛋白水平及6年肾存活率无显著差异[52]。

5.2 霉酚酸酯 霉酚酸酯。霉酚酸酯的治疗一直存在争议。一项纳入了8个RCT的荟萃分析表明，霉酚酸酯治疗缓解率高于安慰剂，但人种亚组分析发现仅在亚洲能得出有益的一致结论[53]。但早期的研究未考虑组织学对治疗结局的影响，一项随访6年的回顾性研究发现未接受激素及免疫抑制治疗的IgA肾病患者，毛细血管内皮细胞增生（E1）是肾脏存活的最佳预测指标[54]，经各种免疫抑制治疗后重复肾活检，E1病变明显减少[55]。对于轻度蛋白尿患者 （尿蛋白＜0.5g/d），E1病变是预测疾病进展的危险因素[56]。多项研究表明，霉酚酸酯对毛细血管内皮增生、新月体等增生性改变有应答。一项回顾性研究发现经霉酚酸酯单药治疗2年后，重复肾活检提示毛细血管内皮细胞增生、细胞/纤维性新月体显著减轻，系膜区IgA沉积也显著减少，且停用霉酚酸酯1年后，患者仍能维持组织学的改善以及肾功能的稳定[57]。Hou等[58]将176名表现为增生性病变（细胞纤维性新月体、毛细血管内皮细胞增生）的IgAN患者随机分配至霉酚酸酯联合低剂量强的松组、以及单独使用高剂量强的松组，共治疗6个月，随访1年，发现两组的完全缓解率相当，而联合治疗组的副作用显著减少，提示霉酚酸酯能够减少激素用量。

5.3 他克莫司 一项纳入了7个RCT、共374名患者的荟萃分析表明，与仅使用激素或安慰剂治疗相比，中/低剂量激素联合他克莫司有更高的完全缓解率，尿蛋白下降更显著，但血清肌酐、eGFR无显著差异，并且不良反应增加[59]。而另一项荟萃分析发现，较安慰剂或激素治疗相比，单用他克莫司或他克莫司联合激素治疗轻-中度肾损害的IgA肾病不仅在降低尿蛋白、保护肾功能方面无显著获益，还可能导致血肌酐的升高[60]。

5.4 羟氯喹 随着IgAN发病机理及羟氢喹抗炎、免疫调节作用机制的研究深入[61,62]，近几年有研究关注了羟氯喹在IgA肾病中的作用[63]。北京大学第一医院进行了一项随机双盲安慰剂对照试验[64]，将60名平均eGFR为53.8 ml/min·1.73m2、尿蛋白排泄量中位数为1.7g/d的原发性IgAN患者在RASBs治疗基础上，随机分配至羟氯喹组及安慰剂组，治疗6个月后发现羟氯喹组的尿蛋白显著下降，平均尿蛋白水平低于安慰剂组（P=0.002）。另一项病例对照研究[65]比较了羟氯喹与激素在IgAN患者中的疗效，治疗6个月时羟氯喹组的尿蛋白下降百分比略低于激素组 （分别为-48.5%和-62.9%，P=0.006）,两组的时间平均尿蛋白水平相当（P=0.48）。副作用方面，羟氯喹在两项试验中均未发现严重不良事件（SAE），而激素组有6.5%患者出现 SAE（P=0.03）。

6 其他疗法

6.1 鱼油 在一些小型RCT的研究中，鱼油被指出可延缓IgAN患者肾功能丧失[66,67]，荟萃分析提示虽然鱼油对减轻IgAN患者尿蛋白有一定帮助，但对肾功能没有影响[68]。日本指南推荐在IgAN中使用鱼油，KDIGO指南建议在充分支持治疗后仍有持续蛋白尿的患者中使用。

6.2 抗凝治疗 抗血小板药被广泛用于日本人群IgA肾病的治疗，荟萃分析[69]表明，抗血小板药可降低IgAN患者的尿蛋白并保护肾功能。但是，纳入的高质量研究很少。近期一项RCT在严重的儿童IgA肾病中应用免疫抑制剂联合华法林和双嘧达莫治疗，发现抗凝治疗使尿蛋白减少、并降低了肾小球硬化趋势[70]。

7 小结

IgA肾病是一类慢性、进展性疾病，预后差异性大。影响IgAN预后的因素很多：易感基因、临床表现、病理改变等，对治疗的反应存在差异，加上观察周期的长短不一，导致相关RCT研究结论未能统一。新型靶向治疗以及分子生物疗法正在向传统治疗提出挑战。未来，对IgAN患者进行风险分层、并制订个体化治疗方案，将是IgAN治疗的新方向。