肠道菌群与疾病相关性的研究进展

张 静，王肖枭，周 怡，王 雪，顾开明，叶迎春

(西南医科大学 基础医学院 病原生物学与医学免疫学实验室，四川 泸州 646000)

肠道菌群是近年来的研究热点，关系着人体健康以及多种疾病的发生与发展。肠道菌群除了影响肠道本身的微生态外，在一定程度上也影响了机体其他功能是否正常。随着研究的深入，肠道菌群对于人体各系统的影响逐渐被挖掘出来，肠道菌群的失调会导致神经系统和心血管系统等多种系统功能障碍从而危害机体的健康。本文对肠道菌群与人体疾病的相关性研究进行概括，旨在为肠道菌群与相关疾病的发生机制和治疗提供依据。

1 肠道菌群与代谢性疾病

大量研究证实肠道菌群在糖尿病等代谢性疾病的发生与发展中发挥着重要作用[1]。肠道菌群与宿主相互作用，调节内分泌系统、免疫反应和神经系统活动，菌群失调将导致相关疾病的发生。

1.1 糖尿病

糖尿病是一种代谢相关疾病，病情发展与肠道微生物群的变化有关，它们之间涉及到宿主能量代谢和免疫反应的调节机制[2]。糖尿病患者肠道菌群有别于健康人，这对1型糖尿病(type 1 diabetes, T1D)或2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)患者都有着一定程度的影响。肠道菌群结构的改变可诱发机体的轻度慢性炎性反应，导致胰岛β细胞的破坏和凋亡以及胰岛素抵抗，从而促进 T2D的发生发展[3]。临床常用胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)为基础的疗法来控制T2D患者的血糖，在动物模型中确定了一组特定的回肠细菌，可以通过损害GLP-1激活的肠-脑轴来控制胰岛素分泌和胃排空[4]。在糖尿病的治疗中，部分肠道微生物参与了抗糖尿病药物-二甲双胍的治疗作用和不良反应，且临床上许多其他治疗糖尿病的药物也是通过调整肠道菌群的组成，增加产生短链脂肪酸的细菌数目，从而发挥降糖作用[5]。

1.2 肥胖

肠道菌群能调节脂多糖含量和短链脂肪酸的生成，长期的高糖高脂饮食可以改变肠道菌群结构。肠道菌群主要通过促进短链脂肪酸的产生、抑制禁食诱导脂肪因子(fasting-induced adipose factor, FIAF)、介导慢性轻度炎性反应、抑制脂肪酸氧化等方面参与肥胖的发生与发展[6]。相较于体瘦人群，肥胖个体肠道厚壁菌/拟杆菌比率增高，肠道拟杆菌比例相对减少，而多形拟杆菌(一种谷氨酸发酵共生体)的丰度显著下降，且与血清中谷氨酸浓度呈现负相关[7]。

肠道菌群通过调节代谢可以影响人的肥胖，或许可以利用这种作用来预防和治疗肥胖症。肥胖小鼠的微生物群移植到正常饲养的小鼠体内，改变受体小鼠肠道微生物群和微生物组[8]，然后喂养高脂肪的食物，受体小鼠的肝脏代谢产生巨大的改变，例如肝糖异生减少和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase, G6Pase)活性的降低等。肥胖小鼠菌群会影响正常小鼠的代谢，移植健康人群的肠道菌群或许可以预防治疗肥胖。

综上，肠道微生物通过调节糖、脂质及氨基酸代谢，产生短链脂肪酸、脂多糖等多种代谢产物，或在代谢过程中影响宿主正常物质的代谢，从而在代谢性疾病的发生与发展中发挥作用；同时肠道菌群的菌群结构及种类也受到机体代谢的影响，彼此相互作用使得肠道菌群与代谢性疾病之间的联系变得更加复杂。

2 肠道菌群与炎性反应性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)

IBD的主要临床类型是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。CD患者富含乳酸杆菌，而UC患者富含双歧杆菌，但这两类疾病患者的柔嫩梭菌群均显著降低[9]，因此在IBD患者的急性期可谨慎使用益生菌治疗。在IBD的治疗中，粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可作为难治性炎性反应性肠病的一种抢救疗法，单一的FMT是相对安全的，在活跃的IBD的年轻患者中能产生短期的作用[10]。除此之外，FMT通过重新建立肠道菌群，可使婴儿的过敏性结肠炎得到缓解[11]。肠道菌群与宿主的关系在CD和UC的发病机制中发挥了核心作用，因此在IBD的治疗试验中，针对肠道菌群的相关治疗将成为未来治疗的重点[12]。同时利用益生菌药物治疗IBD是目前的研究热点，并且在临床上也取得了非常良好的治疗效果[13]。

3 肠道菌群与神经系统及精神类疾病

抗生素、环境和传染因子、肠道神经递质/神经调节剂、细胞因子和感觉迷走神经纤维等向中枢神经系统(central nervous system，CNS)传达了有关肠道状态的信息，下丘脑—垂体—肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal gland, HPA)轴感觉神经纤维释放的饱腹感，以及CNS调节区直接或间接通过营养物可用性又可影响肠道微生物群组成。精神分裂症患者肠道菌群与健康人存在一定差异，在帕金森病患者肠道中Prevotellaceae数量减少，基于这种差异可用于精神分裂症的初步诊断[14]。肠道菌群的差异通过肠神经系统(enteric nervous system，ENS)和迷走神经等多种途径，不同程度影响着自主神经系统和CNS，进一步影响宿主的精神状态。将抑郁症患者的粪便微生物群移植到已消除微生物群的大鼠，受体动物出现抑郁特征的行为和生理特征，包括快感缺乏、焦虑样行为、色氨酸代谢的改变，证实了肠道微生物群落可以影响宿主的情绪[15]。此外，肠道菌群在神经发育方面也起着重要作用，例如阿尔茨海默病，传统药物巴戟天(含OMA的低聚糖)能通过调节肠道生态学和脑生理学之间的相互作用，具有一定的治疗效果[16]。

4 肠道菌群与肿瘤

近年发现肠道菌群紊乱在肠道肿瘤的发生发展、预后以及疾病转归中发挥至关重要的作用。目前临床上判断结肠与直肠癌分期和预后，主要依赖于肿瘤淋巴结转移 (tumor node metastasis, TNM)或Duke系统，这是一个粗略的预后指南，它对癌晚期的诊断延迟，并且对肿瘤的生物学特性知之甚少。结肠黏膜的整体代谢谱不仅可以区分病变和正常黏膜，还可以区分结直肠癌的解剖和临床病理特征，有助于结肠肿瘤的早期诊断与治疗。除肠道肿瘤外，肠道微生物还可通过代谢途径、激素或脑肠轴途径、免疫途径以及多种途径协同作用，对肠外其他肿瘤的发生发展也有促进作用，如肝癌、胰腺癌和乳腺癌等[17]。

肠道菌群失调对肿瘤的发生发展有重要作用，那么补充益生菌对肿瘤的防治是否也发挥着重要的作用呢？有研究证实了经常食用益生菌可以改善肠道菌群的数量和质量，从而减少慢性炎性反应的发生以及肠道菌群失调所致的致癌化合物的产生[18]。在肿瘤治疗上，罗伊氏乳杆菌可通过增强丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)活性，并下调核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)途径，促进肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)诱导的髓样白血病细胞凋亡[19]。这些研究支持了益生菌可用于肿瘤的治疗与预防的观点。

5 肠道菌群与心血管疾病

肠道微生物类似于内分泌器官，产生生物活性代谢产物，通过三甲胺/三甲胺N -氧化物、短链脂肪酸、初级和次级胆汁酸等多种途径[20]，从而影响宿主的生理机能，在心血管疾病方面发挥着重要作用。

5.1 高血压

调查高血压人群的肠道菌群，发现丰度较健康人群明显下降，这在动物实验也得到了验证[21]，提示肠道菌群可能与高血压具有一定的相关性。随后研究发现，肠道菌群可以通过代谢产生短链脂肪酸，从而介导了高血压的发生，而高纤维膳食可以改变肠道菌群及其代谢产物的组成，继而发挥降低血压的作用[22]。当然，肠道菌群在高血压中的具体作用机制还有待于进一步的研究。

5.2 心力衰竭

心力衰竭患者的某些病理和肠道微生物菌群之间具有相互影响的作用。在研究慢性心衰患者的肠道菌群时，发现充血性心力衰竭患者特殊的核心细菌不平衡，如柔嫩梭菌群的减少和Ruminococcus gnavus的增加[23]。心力衰竭引起内脏循环充血、肠壁水肿和肠屏障功能受损，以致细菌易位、细菌产物进入体循环，使炎性反应加剧，并促进心脏衰竭和动脉粥样硬化进一步发展。肠道菌群与心血管疾病的发生发展密切相关，或可作为心血管疾病治疗的一种新方式[24]。

6 肠道菌群与其他疾病

除上述相关疾病之外，肠道菌群还对人体其他多种疾病的发生发展以及病情转归有着密切的联系。研究肠道微生物组与肾结石之间的关系时，经16S核糖体RNA基因测序发现多发性肾结石患者的肠道微生物物种数量呈下降趋势，微生物丰度改变可影响血液中钾、钠、钙和氯等微量元素，这可能为肾结石诊断提供新的非侵入性的生物标记，并且从维持肠道微生态平衡的角度有助于预防和治疗肾结石[25]。酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及肝硬化等肝脏疾病与肠道菌群的改变也密切相关。

7 总结和展望

肠道菌群与人体许多相关疾病之间存在千丝万缕的联系，肠道菌群失调参与了人体多个系统疾病的发生与演变，因此肠道菌群的重要性引起了广泛学者的关注。随着肠道菌群基因组以及相关生物学研究的不断进展和新的研究技术的应用，肠道菌群对这些疾病的发生发展的机制也将会日渐清晰。以肠道菌群作为新的靶点，将会为疾病的预防和治疗提供更加安全有效的途径，也会为许多新型药物的开发提供新的思路，对医学发展具有重要意义。